Возможности использования наноконъюгатов хлорина е6 с бором в качестве препаратов для борнейтронзахватной терапии

Одной из основных тенденций развития лучевой терапии злокачественных новообразований является использование излучений, обладающих высокой биологической эффективностью по сравнению с традиционно используемыми редкоионизирующими излучениями (Виноградов, 2013). Одним из методов, использующих такие излучения, является нейтронозахватная терапия. Нейтронозахватная терапия — метод радиотерапии злокачественных новообразований с использованием реакций, возникающих между ядрами отдельных элементов и нейтронами определенных энергий (Wolfgang 2012). Эти элементы предварительно накапливают в опухоли, используя разнообразные методы доставки, затем облучают опухоль потоком тепловых нейтронов, что вызывает возникновение излучений, эффективно повреждающих клетку (Wolfgang 2012). Бор-нейтронозахватная терапия (далее БНЗТ) представляет собой метод с использованием нерадиоактивного изотопа 10В. В результате поглощения нейтрона атомом бора происходит ядерная реакция с образованием высокоэнергетичных α-частицы и атома лития, разрушающих раковые клетки (Сиваев, 2004). Длина пути этих частиц в воде или ткани находится в диапазоне 4,5-10 мкм, следовательно, излучение затрагивает только ту клетку, в которой произошел распад 10В (Raymond, 2006). Данный метод может быть использован для лечения опухолей, обладающих низкой радиочувствительностью, а также рецидивов опухолей после предшествующей лучевой терапии (Byvaltsev, 2012).
Несмотря на высокую эффективность метода, продемонстрированную в эксперименте и клинике (Wolfgang 2012), БНЗТ уже более 40 лет не может перешагнуть рамки клинических исследований. Этому есть несколько причин, но одна из основных – отсутствие эффективных методов доставки бора в опухолевые клетки. В настоящее время для клинического применения разрешены только два препарата: BSH (меркаптододекаборат натрия) и BPA (L-p-борфенилаланин) (Nemoto, 1996). Однако, они не лишены недостатков –существенное повышение концентрации бора в опухоли по сравнению с нормальными тканями с помощью данных препаратов достичь не удается (Kanygin, 2015). Сформулирован ряд требований к соединениям для БНЗТ, однако в настоящее время нет ни одного соединения, которое хотя бы приближалось к «идеальному» для БНЗТ, что заставляет вести исследование и разработку новых, более эффективных препаратов для этих целей. Все борсодержащие соединения для БНЗТ, синтезированные к настоящему моменту, можно условно разделить на три группы (Корякин, 2006):
• Соединения, не имеющие селективного накопления в опухоли;
• Соединения, встраивающиеся в структуру опухолевых клеток.
• Соединения, накапливающиеся в опухоли;

ВВЕДЕНИЕ………………………………………………………………….
1. Физические основы бор-нейтронозахватной терапии и основные классы препаратов для ее реализации………………………………………
1.1. Физические основы метода бор-нейтронозахватной терапии……..
1.2. Основные классы препаратов для бор-нейтронозахватной терапии…………………………………………………………………
1.3. Борсодержащие порфирины и хлорины……………………………..
2. Материалы и методы………………………………………………………
3. Результаты и обсуждение…………………………………………………
4. Заключение………………………………………………………………...

СПИСОК ЦИТИРОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

Работа представлена в виде практической и теоретической части исследований наноконьюгатов хлорина е6 с бором для борнейтронзахватной терапии (лечении злокачественных опухолей). Защита была в ННГУ им. Лобачевского, г. Нижний Новгород, в июне 2016 года. Оценка по защите - отлично.

1. Брегадзе В.И., Сиваев И.Б. Лекарство – снайпер, или химический прицел для нейтрона, Природа. 2004, № 4, с. 1–12
2. Бусев А.И., Ефимов И.П. Словарь химических терминов. Просвещение, 1971. — 208 c.
3. Виноградов, В. М. Основные направления развития лучевой терапии злокачественных опухолей / В. М. Виноградов. // Практическая онкология. – 2007. - С. 56
4. Корякин С.В.: Соединения для нейтрон-захватной терапии и их распределение в опухолях и окружающих тканях лабораторных животных. Химико-фармацевтический журнал, Том 40, № 11, 2006, с. 3-7
5. Корякин С. Н. Разработка фармакокинетической модели индивидуального планирования нейтрон-захватной терапии с использованием меченых борсодержащих соединений : Дис. канд. биол. наук: Обнинск, 2004 130 c.
6. Миронов А.Ф.. Фотодинамическая терапия рака – новый эффективный метод диагностики и лечения злокачественных опухолей. Московская государственная академия тонкой химической технологии им. М.В.Ломоносова. 1996 с. 32-40
7. Олышевская В.А., Короткова Н.С., Макаренков А.В., Лузгина В.Н., Калинин В.Н. Синтез катионных борированных порфиринов модификацией аминогруппы5-(4-аминофенил)-10,15,20-трифенилпорфирина. Вестник Нижегородского университета им. Н.И. Лобачевского. 2013. с.118-123
8. Прохоров А.М.. Физический энциклопедический словарь. Москва,
Советская энциклопедия. 1984г. с.320
9. Сиваев И.Б., Брегадзе В.И., Кузнецов Н.Т. Производные клозо-додекаборат-аниона и их использование в медицине. Известия Академии Наук – Серия химическая 2002; (8): 1256-1267.

10. Сиваев И.Б., Брегадзе В.И.. Бор-нейтронозахватная терапия рака. Химический аспект. Российский Химический Журнал. Том XLVIII. 2004, с. 109-126
11. Титеев Р.А. Синтез и свойства производных ди- и тетрагидропорфиринов с полиэдрическими соединениями бора. Московская гос. Академия тонкой химической технологии им. М. В. Ломоносова. 2010, р 156
12. Разуменко В.Д.: Бор-нейтронзахватная терапия опухолей головного мозга, Украинский хирургический журнал №3, 2001, с. 6
13. Ширманова М.В. Прижизненное исследование экзогенной флуоресценции тканей животных методом диффузионной флуоресцентной томографии. Нижегородский гос.университет им. Н.И.Лобачевского. 2009 с.78-89
14. Феофанов А. В. Спектральная лазерная сканирующая конфокальная микроскопия в биологических исследованиях Успехи биологической химии, т. 47, 2007, с. 371–410.
15. Battersby R, C. J. R. Fookes, G. W. J. Matcham, E. McDonald (1980). «Biosynthesis of the pigments of life: formation of the macrocycle». Nature 285: 17-21
16. Brattsev I.A., Morris J.H. in Advances in neutron capture therapy, Volume 2: Chemistry and biology. Amsterdam, Elsevier Science; 1997, p. 51
17. Byvaltsev V., Kanygin V., Belykh E. [et al.] Prospects in boron neutron capture therapy of brain tumors // World Neurosurgery. 2012. Vol. 77, No. 6. P. 4–7.
18. Bubnov Yu. N. Boron Chemistry at the Beginning of the 21st Century. Moscow: Editorial URSS; 2003; 376 p.
19. Casas A. tissue distribituon and kinetics of endogenous porphyrins synthesized after topical application of ALA in different vehicles. Br.J.Canc 1999. C. 13-18
20. Duncan, R. and Sat Y.-N.. "Tumour targeting by enhanced permeability and retention (EPR) effect". 1998. Ann. Oncol. 9 (Suppl.2): 39с
21. Efremenko A.V., Ignatova A.A., Grin M.A., Mironov A.F., Bregadze V.I., Sivaev I.B. and Feofanov A.V.: Confocal microscopy and spectral imaging technique: contribution to the development of neutron sensitizers for anticancer BNCT, FORMATEX, 2012
22. Efremenko A. V., A. A. Ignatova, M. A. Grin, I. B. Sivaev, A. F. Mironov, V. I. Вregadze and A. V. Feofanov. Chlorin e6 fused with a cobalt bis(dicarbollide) nanoparticle provides efficient boron delivery and photoinduced cytotoxicity in cancer cells. Photochem. Photobiol. Sci., 2014, 13, 92-102
23. Farr LE, Sweet WH, Robertson JS et al (1954) Neutron capture therapy with boron in the treatment of glioblastoma multiforme. Am J Roentgenol Radium Ther Nucl Med 71:279–293
24. Ferrario A. Metabolic properties and photosensitizing responsiveness of mono-L-aspartyl chlorin e6 in mouse tumor model. Cancer Res. 1992 c. 2890-2893.
25. Feofanov A.V. Grin M.A., Titeev R.A., Mironov A.F., Bregadze V.I., Sivaev I. B. Synthesis of cobalt bis(dicarbollide) conjugates rith natural chlorins by the Sonogashira reaction. Russian Chemical Bulletin, Vol.59 №1. 2010 c. 219-224
26. Grin M.A., Titeev R.A., Mironov A.F., Bregadze V.I., Sivaev I. B., Btittal D.I. Synthesisof Chlorin and Bacteriochlorin Conjugates with Boron Clusters // J. Porphyrins Phthalocyanines.- 2008.- V.12.- с. 752.
27. Grin M. A., Titeev R. A., Brittal D. I., Ulybina O. V., Tsiprovskiy A. G., Berzina M. Ya., Lobanova I. A., Sivaev I. B., Bregadze V. I., Mironov A. F. New conjugates of cobalt bis(dicarbollide) with chlorophyll a derivatives. Mendeleev communications 2011; (21): 84-86.
28. Gomer, C.J. Tissue distribution and photosensitizing properties of mono-L-aspartyl chlorin e6 in a mouse tumor model. Cancer Res.1990 c.2885-2890
29. Goudgaon N.M., El-Kattan G.F., Schinazi R.F. Boron containing pyrimidines, nucleosides, and oligonucleotides for neutron capture therapy. Nucleosides & Nucleotides 1994; 13: 849-880.
30. Hemant Sarin, Physiologic upper limits of pore size of different blood capillary types and another perspective on the dual pore theory of microvascular permeability, Journal of Angiogenesis Research 2010, 2:14.
31. Juzeniene A. Chlorin e6-based photosensitizers for photodynamic therapy and photodiagnosis; Photodiagnosis Photodyn Ther, 2009. V.6, №2. P. 94-6.
32. Kanygin V.V. Kichigin A.I. Possibilities of boron neutron capture therapy in the treatment of malignant brain tumors Journal of Radiology № 6, 2015 с.42
33. Kubota R., Yamada S. et al. Cellular accumulation of 18F-labelled boronophenylalanine depending on DNA synthesis and melanin incorporation: a double-tracer microautoradiographic study of B16 melanomas in vivo. Br. J. Cancer. 1993; 67 (4): 701–5.
34. Matsumura Y, Maeda H. "A new concept for macromolecular therapeutics in cancer chemotherapy: mechanism of tumoritropic accumulation of proteins and the antitumor agent smancs". 1986. Cancer Research 46 (12 Pt 1): 6387–92
35. Maeda H. Macromolecular therapeutics in cancer treatment: The EPR effect and beyond // J Control Release. 2012. V. 164(2). P. 138-44
36. Nemoto H., Cai J., Yamamoto I. In: Cancer Neutron Capture Therapy. New York: Plenum Press, 1996, p. 173
37. Oenbrink G., Jurgenlimke P., Gabel D. Accumulation of porphyrins in cells influence of hydrophobicity aggregation and protein binding. Photochemistry and Photobiology1988; 48(4):451-456.
38. J.B. Pawley. Handbook of Biological Confocal Microscopy /— 3rd ed. — Berlin : Springer, 2006. — 985 p
39. Ratajski M., J. Osterloh and D. Gabel. Boron-Containing Chlorins and Tetraazaporphyrins: Synthesis and Cell Uptake of Boronated Pyropheophorbide A Derivatives. Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2006, с. 159-166
40. Rokitskaya T. I., Zaitsev A. V., Ol’shevskaya V. A., Kalinin V. N.,. Moisenovic M. M, Agapov I.I., and Antonenko Y. N.. Boronated Derivatives of Chlorin e6 and Fluoride-Containing Porphyrins as Penetrating Anions: a Study Using Bilayer Lipid Membranes. Biochemistry (Moscow), 2012, No. 9, c. 975-982.
41. Raymond L., Timothy J. Jensen, Kevin M. Smith and M. Grac¸a H. Vicente. Synthesis and cellular studies of a carboranylchlorin for the PDT and BNCT of tumors. Department of Chemistry, Louisiana State University, 2006, С. 5890–5897
42. Rolf F. Barth, Jeffrey A. Coderre, et al. Boron Neutron Capture Therapy of Cancer: Current Status and Future Prospects // Clin. Cancer Res. 2005,. с. 3987-4002.
43. Sano T. In: AdVances in Neutron Capture Therapy, Vol. 2,Chemistry and Biology. Amsterdam: Elsevier Science, 1997, p. 40
44. Soloway AH, Hatanaka H, Davis M (1967) Penetration of brain and brain tumor. VII. Tumor binding sulfhydryl compounds. J Med Chem 10:714–717
45. Thirumamagal B.T.S., X.B. Zhao, A.K. Bandyopadhyaya, S. Narayanasamy, J. Johnsamuel, R. Tiwari, D.W. Golightly, V. Patel, B.T. Jehning, M.V. Backer, R.F. Barth, R.J. Lee, J.M. Backer, W. Tjarks. on Neutron Capture Therapy (BNCT)// Bioconjugate Chem. − 2006. − V. 17, N 5. − c. 1141–1150.


46. Teruhito Aihara M. D., Using BPA alone for boron neutron capture therapy of recurrent head and neck malignancies. From the Past to the Future : 12th International Congress on Neutron Capture Therapy. – Kagawa, 2006. – Р. 5–6.
47. Valentina A. Ol'shevskaya et al. Boronated Porphyrins and Chlorins as Potential Anticancer Drugs, Bull. Korean Chem. Soc. 2007 , Vol. 28, No. 11
48. Wolfgang A.G. Sauerwein Andrea Wittig, Raymond Moss, Yoshinobu Nakagawa. 2012. Principles and Roots of Neutron Capture Therapy 553с
49. Yinghuai Z., A.T. Peng, K. Carpenter, J.A. Maguire, N.S. Hosmane, M. Takagaki, Substituted carborane–appended water–soluble single–wall carbon nanotubes: new approach to boron neutron capture therapy drug delivery J. Am. Chem. Soc. 2005. N 27. P. 9875−9880
50. Zimmermann R. Nuclear Medicine. Radioactivity for Diagnosis and Therapy = La Médecine nucléaire. La radioactivité au service du diagnostic et de la thérapie. — Лез-Юлис: EDP Sciences, 2007. — 173 p.
51. Juzeniene A. Chlorin e6-based photosensitizers for photodynamic therapy and photodiagnosis; Photodiagnosis Photodyn Ther, 2009. V.6, №2. P. 94-6.
52. Yamamoto Y., Cai J., Nakamura H., Sadayori N., Asao N., Nemoto H. Synthesis of netropsin and distamycin analogues bearing o-carborane and their DNA recognition. Journal of organic chemistry 1995; 60: 3352-3357