Изменение насосной функции сердца на норадреналин у мышей на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма

Оглавление:

Введение 5
1. Обзор литературы 8
1.1. Болезнь Паркинсона. Периферические биомаркеры паркинсонизма 8
1.2. Модели болезни Паркинсона 10
1.3. Моделирование болезни Паркинсона на грызунах 17
1.4. Стадии болезни Паркинсона 19
1.5. Десимпатизация сердца на моделях доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона 22
1.6. Показатели насосной функции сердца у мышей линии C57BL/6 23
2. Объект и методы исследования 25
2.1. Объект исследования 25
2.2. Организация и метод исследования 25
3. Результаты исследования и их обсуждение 28
3.1. Показатели насосной функции сердца у мышей в
досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма 28
3.2. Влияние норадреналина на показатели насосной функции
сердца мышей на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма 32
3.3. Реакции показателей насосной функции сердца на норадреналин 37


Выводы 46
Библиография 47

Введение
Одним из наиболее распространенных нейромедиаторов в мозге является дофамин. Нарушение метаболизма дофамина при гибели синтезирующих его нейронов у человека приводит к развитию одного из тяжелейших нейродегенеративных заболеваний - болезни Паркинсона (БП). В основе патогенеза БП лежит деградация дофаминергической нигростриатной системы мозга, обеспечивающей регуляцию двигательных функций. Характерной особенностью БП является длительное бессимптомное течение на протяжении многих лет, что, предположительно, обусловлено включением механизмов пластичности мозга. Появление со временем симптомов БП связывают не только со значительной деградацией нигростриатной системы, но и с практически полным истощением компенсаторных резервов мозга.
...

1.1. Болезнь Паркинсона. Периферические биомаркеры паркинсонизма

В настоящее время признано, что болезнь Паркинсона (БП) - это системное заболевание: морфо-функциональные изменения свойственны не только для центральной нервной системы, но и для множества периферических органов и систем [Akazawa et al., 2010]; [Baba et al., 2005]; [Barbic et al., 2007]; [Bogdanov et al., 2008]; [Bouhaddi et al., 2004]; [Dexter et al., 2013]; [Ferrer et al., 2011];[Forte et al., 2004]; [Goldstein et al., 2007]; [Halperin et al., 2009]; [Husain et al., 2009]; [Jain et al., 2011]; [Michell et al., 2005]; [Obeid et al., 2009]; [Perez-Lloret et al., 2012]; [Prigione et al., 2010]. В большинстве случаев БП является спорадической, небольшая часть является семейной и вызвана мутациями в отдельных генах [Gasser, 2007]. Миссенс мутации A53T, A30p, E46K, а также дупликация, трипликация гена SNCA, кодирующего альфа-синуклеин, вызывают семейную форму БП [Polymeropoulos et al.,1997]; [Kruger et al.
...

1.2. Модели болезни Паркинсона
Модели на основе введения параквата. Эпидемиологические исследования показали, что длительное воздействие параквата – одного из наиболее широко распространенных гербицидов, повышает риск развития БП у человека [Liou et al., 1997]; [Shimizu et al., 2001]; [McCormack et al., 2002]. Важно отметить, что паракват (1,1'-диметил-4,4'-бипиридиниум) имеет структурные сходства с МФП+ и с ДА [Brooks et al., 1999]; [McCormack, Di Monte, 2003]. Однако, несмотря на структурное сходство параквата с МФП+, проникновение в мозг и механизм действия внутри нейрона у них разные. Паракват, так же как и МФП+, является заряженной молекулой, но в отличие от МФП+ проникает в мозг с помощью транспортера нейтральных аминокислот [Shimizu et al.,2001]; [McCоrmack, Di Monte, 2003]. Так, введение L-валина или L-фенилаланина до инъекции параквата животным полностью защищает нейроны в мозге от нейродегенерации [Broks et al., 1999].
...

1.3. Моделирование болезни Паркинсона на грызунах
Классическим объектом для моделирования БП с помощью МФТП являются мыши, чаще всего линии C57/BL6 [Sedelis et al., 2001]; [Tillerson et al., 2002]. Нейротоксическое действие МФТП зависит от способа введения [Gerlach, Riederer 1996], пола [Freyaldenhoven et al., 1996] и вида мышей [Sonsalla, Heikkila, 1986]; [Sundström et аl.,1987]; [Schwarting et al., 1999]; [Sedelis et al., 2001]. В опытах на мышах показано, что МФТП повреждает преимущественно нигростриатные пути, вызывая дегенерацию ДА-ергических нейронов [Muthane еt al., 1994] и снижение уровня ДА в стриатуме [Tillerson et al., 2002]. Это и приводит к двигательным
расстройствам: акинезии, ригидности, гипомимии, тремору, феномену застывания [Langston et al., 1983, 1986, 1999]; [Bankiewicz et al., 1986]; [Kurosaki et al., 2004]; [Smeyne, Jackson-Lewis, 2005].
Было разработано несколько схем введений МФТП – острая, подострая и хроническая.
...

1.4. Стадии болезни Паркинсона
Учитывая крайне незначительное число работ, в которых были разработаны модели доклинической стадии, и практически полное отсутствие работ, в которых шло сравнение доклинической и ранней клинической стадий, в Лаборатории нервных и нейроэндокринных регуляций ИБР РАН им. Н.К. Кольцова в сотрудничестве с Институтом общей патологии и патофизиологии РАМН и Института фармакологии им. Закусова РАМН были разработаны модели доклинической и ранней клинической стадий БП на мышах с использованием МФТП [Ugrumov et al., 2011].
Моделирование доклинических и ранней клинической стадий БП авторы статьи осуществляли на мышах линии C57/Bl6 в возрасте 2–3 месяца путем системного (подкожного) введения МФТП и через две недели проводили анализ полученного материала.
...

1.5. Десимпатизация сердца на моделях доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона
Проведенные исследования на мышах на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма позволили выявить изменения в морфологии и функционировании различных отделов сердца [Ugrumov et al., 2011]; [Nigmatullina et al., 2013]. На досимптомной стадии увеличивается масса правого и левого желудочков соответственно на 23% и 15%. В этих же отделах сердца происходит увеличение площади кардиомиоцитов на 34% и 21%. На ранней симптомной стадии, несмотря на увеличение массы всех отделов сердца, площадь кардиомиоцитов снижается. Это противоречие можно объяснить существенным разрастанием соединительной фиброзной ткани. Действительно, на досимптомной стадии в миокарде желудочков наблюдается развитие фиброзной ткани диффузного характера, более выраженное в правом желудочке, которое на ранней симптомной стадии сменяется выраженным фиброзом обоих желудочков.
...

1.6. Показатели насосной функции сердца у мышей линии C57BL/6
Таблица 1 - Показатели насосной функции сердца у мышей линии C57BL/6

Мыши линия

Автор

ЧСС,
уд/мин

УОК, мл

МОК,
мл/мин
C57/BL6
Vera M.A. Farah, Luis F. Joaquim, Mariana Morris,
2005
539±15

C57/BL6
Theodore W. Kurtz, Heidi L. Lujan & Stephen
E. DiCarlo, 2014
Day Night 450±5 500±5

C57/BL6
Uechi et al., 1998
based upon 550-
600 beats min-' in situ

C57/BL6
Michaela Scheuermann- Freestonea, Nicholas Simon Freestone, Thomas Langenickel,
Klaus Hohnel,
425±22

Rainer Dietz, Roland
Willenbrock, 2000

C57/BL6
Hanan Slimani et al., 2014
Control Adult Old
430±13 427±15

Control Adult Old
5.9±0.4 5.2±0.4
C57/BL6
Genelle M. Butz and Robin L. Davisson, 2000
556±10

C57/BL6
Shintaro Honda et al., 2012
574±32

C57/BL6
(mean difference
+/- SD of differences, n = 24)
Young AA et al., 2009

-0.6 +/- 3.3
microL
-0.31 +/- 1.56 ml
.min(-1)

2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1.
...

2.2. Организация и метод исследования
На проведение экспериментов на лабораторных мышах C57/BL6 получено разрешение этического комитета при Министерстве здравоохранения РТ.
Мышей наркотизировали уретаном (800мг/кг). Показателями наступившего наркоза являлись: исчезновения тонуса скелетных мышц и двигательной активности. Запись была начата через 30-60 минут после введения уретана.
Сократительную активность миокарда в эксперименте у мышей изучали in vivo. Эксперименты по определению сократимости миокарда проводили на аналого-цифровом преобразователе MacLab/4e фирмы AD Instruments (рисунок 2), для получения реографических сигналов использовали реограф 4 РГ-2 М, изготовленный в экспериментально производственных мастерских АМН России. Результаты анализировали с использованием программы Chart, Claris Works и Igor Pro на компьютере Power Macintosh. Игольчатые электроды крепили под кожей (рисунок 1).
...

3.1. Показатели насосной функции сердца у мышей в досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма
Частота сердечных сокращений (ЧСС, уд\мин) в покое у контрольной группы 2х12 составляет 486,7 уд\мин (таблица 2), а у животных в досимптомной стадии паркинсонизма ЧСС равна 503,6 уд\мин, что на 16,9 уд\мин больше, чем в контрольной группе. Частота сердечных сокращений (ЧСС, уд\мин) в покое у контрольной группы 4х12 составляет 579,4 уд\мин, у животных ранней симптомной стадии ЧСС равна 634,8 уд\мин, что на 55,4 уд\мин больше, чем в контрольной группе (Р<0,05).
...

3.2. Влияние норадреналина на показатели насосной функции сердца мышей на досимптомной и ранней симптомной стадиях паркинсонизма
Согласно данным литературы, у пациентов в клинической стадии болезни Паркинсона наблюдается адренергическая денервация сердца. Очень простым физиологическим способом определения десимпатизации является определение реактивности и чувствительности на нейромедиатор норадреналин. Результаты данной серии исследований представлены далее.
Как и следовало ожидать, в контрольной группе животных 2х12 происходит увеличение ЧСС при введении НА (рисунок 8). Максимальное увеличение ЧСС до 490,75 уд/мин происходит при введении 1 дозы НА при этом увеличение ЧСС по сравнению с исходными показателями происходит на 4,06 уд/мин (Р<0,05). У животных на досимптомной стадии паркинсонизма также происходят изменения в пользу увеличения ЧСС на введение 1 дозы норадреналина (рисунок 8) и составляет 557,67 уд/мин по сравнению с исходными показателями 503,645 уд/мин.
...

Библиография

1) Козина, Е. Экспериментальное моделирование функциональной недостаточности нигростриатной дофаминергической системы у мышей [Текст] / Е.А. Козина, В.Г. Хаиндрава, В.С. Кудрин // Рос. физиол. журнал.- 2010. - Т. 96. - № 3. - С. 270-282.
2) Кучеряну, В. Влияние глутамата и антагонистов N-метил-D- аспартатрецепторов на экспериментальный паркинсонический синдром у крыс [Текст] / В.Г. Кучеряну, Г.Н. Крыжоновский // Бюлл. экспер. биол. и мед. - 2000. - Т. 130. - С. 20-23.
3) Лакин, Г. Биометрия: учебное пособие для вузов [Текст] / Лакин Г.Ф. // 4-е изд., перераб. и доп. – М.: Высш. шк. - 1990. – 352 с.: ил.
4) Нигматуллина, Р. Преклиническая стадия болезни Паркинсона: компенсаторные механизмы и периферические маркеры [Текст] / Т.С. Федосеева, С.Н. Земскова, А.Е. Медведев, О.А. Бунеева, Г.Р. Хакимова, Е.А. Козина // 2011.
5) Угрюмов, М. Новые представления о патогенезе, диагностике и лечении нейродегенеративных заболевании [Текст] / М.В.Угрюмов // Вестник РАМН.
- 2010. - № 8.- С. 6-19.

6) Угрюмов, М. Экспрессия ферментов синтеза дофамина в недофаминергических нейронах: функциональное значение и регуляция [Текст] / М.В.Угрюмов // Успехи физиол. наук. - 2007. - Т. 38,- № 4.- С. 3-20.
7) Хаиндрава, В. Моделирование доклинической и ранней клинической стадий болезни Паркинсона [Текст] / В.Г. Хаиндрава, Е.А. Козина, В.Г. Кучеряну // Журн. невр. и псих. им. С.С. Корсакова. - 2010а. - № 7. - С. 41-47.
8) Хаиндрава, В. Экспериментальное моделирование клинической и преклинической стадий болезни Паркинсона [Текст] / В.Г. Хаиндрава, В.С.

Кудрин, В.Г. Кучеряну // Бюл. экспер. биол. и мед. - 2010б. - Т. 150. - № 11. - С. 494-498.
9) Akazawa, Y. Elevation of oxidized DJ-1 in the brain and erythrocytes of Parkinson disease model animals [Text] / Y.O. Akazawa, Y. Saito, T. Hamakubo // Neurosci. Lett. - 2010. - Vol. 483. - P. 45-205.
10) Amino, T. Myocardial nerve fibers are preserved in MPTP-treated mice, despite cardiac sympathetic dysfunction [Text] / T.Amino, T. Uchihara, H. Tsunekawa // Neurosci. Res. 2008. - Vol. 60. - P. 314-318.
11) Abercrombie, E. Environmental stress increases extracellular dopamine in striatum of 6-hydroxydopamine-treated rats: in vivo microdialysis studies [Text] /
E.D. Abercrombie, K.A. Keefe, E.M. Stricker // Brain Res. – 1990. - Vol. 527. - P. 350-353.
12) Arai, N. Evaluation of a 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-treated C57 black mouse model for parkinsonism [Text] / N. Arai, K. Misugi, Y. Goshima, Y. Misu // Brain Res. 1990. - Vol. 515. - P. 57- 63.
13) Ambrosio, S. Acute effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on catecholamines in heart, adrenal gland, retina and caudate nucleus of the cat [Text] / S. Ambrosio, R. Blesa, G.M. Mintenig // Toxicol Lett. - 1988. - Vol. 44. - P. 1-6.
14) Barbic, F. Early abnormalities of vascular and cardiac autonomic control in Parkinson’s disease without orthostatic hypotension [Text] / F. Barbic, F. Perego,
M. Canesi // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - P. 120-126.

15) Bosler, O. Radioautographic investigation of monoaminergic neurons: an evaluation [Text] / O .Bosler, A. Calas // Brain Res. Bull. - 1982. - Vol. 9. - P. 151- 169.

16) Baba, Y. Alterations of T-lymphocyte populations in Parkinson disease [Text]
/ Y. Baba, A. Kuroiwaa, R.J. Uittic // Parkinsonism and Related Disorders. - 2005.
- Vol. 11. - P. 493-498.

17) Brooks, A. Paraquat elicited neurobehavioral syndrome caused by dopaminergic neuron loss [Text] / A.I. Brooks, C.A. Chadwick, H.A. Gelbard // Brain Res.- 1999. - Vol. 823. - № 1-2. - P. 1-10.
18) Bucerius, J. Feasibility of 2-deoxy-2-[18F] fluoro-D-glucose- A85380-PET for imaging of human cardiac nicotinic acetylcholine receptors in vivo [Text]
/ J. Bucerius, A.Y. Joe, J. Schmaljohann // Clin. Res. Cardiol. - 2006. - Vol. 2. - P. 105-109.
19) Bergstrom, B. «Passive stabilization» of striatal extracellular dopamine across the lesion spectrum encompassing the presymptomatic phase of Parkinson’s disease: a voltammetric study in the 6-OHDA-lesioned rat [Text] /
B.P. Bergstrom, P.A. Garris // J. Neurochem. - 2003. - Vol. 87. - T. 5. - P. 1224- 1236.
20) Betarbet, R. Garcia-Osuna MChronic systemic pesticide exposure reproduces features of Parkinson’s disease [Text] / R. Betarbet, T.B. Sherer, G. MacKenzie // Nat Neurosci. - 2000b. - Vol. 3. - N 12. - P .1301-1306.
21) Bezard, E. Kinetics of nigral degeneration in a chronic model of MPTP- treated mice [Text] / E. Bezard, S. Dovero, B. Bioulac, C.E. Gross // Neurosci. Lett. - 1997. - Vol. 234. - № 1. - P. 47-50.
22) Betarbet, R. GluR1 glutamate receptor subunit is regulated differentially in the primate basal ganglia following nigrostriatal dopamine denervation [Text] / R. Betarbet, R.H. Porter, J.T. Greenamyre // J. Neurochem. - 2000a. - Vol. 74. - T. 3.
- P. 1166-1174.

23) Bankiewicz, K. Hemiparkinsonism in monkeys after unilateral internal carotid artery infusion of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) [Text] / K.S. Bankiewicz, E.H. Oldfield, C.C. Chiueh // Life Sci.- 1986. - Vol. 39.
- № 1. - P. 7-16.

24) Cano-Jaimez, M. Vulnerability of peripheral catecholaminergic neurons to MPTP is not regulated by α-synuclein [Text] / M. Cano-Jaimez, F. Perez-Sanchez,
M. Milan // Neurobiology of Disease. - 2010. - Vol. 38. - P. 92-103.

25) Chartier-Harlin, M. Alpha-synuclein locus duplication as a cause of familial Parkinson’s disease [Text] / M.C. Chartier-Harlin, J. Kachergus, C. Roumier // Lancet. - 2004. - Vol. 64. -№ 9440. - P 1167-1169.
26) Chesselet, M. A progressive mouse model of Parkinson’s disease: the Thy1- aSyn («Line 61») mice [Text] / M.F. Chesselet, F. Richter, C. Zhu // Neurotherapeutics. - 2012. - Vol. 9. - № 2. - P. 297-314.
27) Clark, D. The toxicity of paraquat [Text] / D.G. Clark, T.F. McElligott, E.W. Hurst // Br. J. Ind. Med. - 1966. - Vol. 23. - № 2. - P. 126-132.
28) Cicchetti, F. Systemic exposure to paraquat and maneb models early Parkinson’s disease in young adult rats [Text] / F. Cicchetti, N. Lapointe, A. Roberge-Tremblay // Neurobiol. Dis. - 2005. - Vol. 20. - № 2. - P. 360-371.
29) Cohen, G. Free radicals, oxidative stress, and neurodegeneration [Text] / G. Cohen, P. Werner // Neurodegenerative Diseases. Ed. D.B. Calne. - 1994. - P. 139- 161.
30) Cadete, L. Vitamin E attenuate toxic effect of intrastriatal injection of 6- hydroxydopamine (6 -OHDA) in cats. Behavioral and biochemical evidence [Text]
/ L.M. Cadete, L. Katz, L.V. Jackson, S. Fahn // J. Neurochem. - 1989. - Vol. 476.
- P. 10-15.

31) Cutillas, B. Caspase inhibition protects nigral neurons against 6-OHDA- induced retrograde degeneration [Text] / B. Cutillas, M. Espejo, J. Gil // Neuroreport. - 1999. - Vol. 20. - T. 10. - № 12. - P. 2605-8.
32) Chesselet, M. In vivo alpha-synuclein overexpression in rodents: a useful model of Parkinson’s disease? [Text] / M.F. Chesselet // Exp. Neurol. - 2008. - Vol. 209. - P. 22-27.
33) Dexter, D. Parkinson disease: from pathology to molecular disease mechanisms [Text] / D.T. Dexter, P. Jenner // Free Radical Biology and Medicine.
- 2013. - Vol. 62. - P. 132–144.

34) Ferrer, I. Neuropathology of sporadic Parkinson disease before the appearance of parkinsonism: preclinical Parkinson disease [Text] / I. Ferrer, A. Martinez, R. Blanco // J. Neural. Transmission. - 2011. - Vol. 118. - P. 821-839.
35) Forte, G. Trace and major elements in whole blood, serum, cerebrospinal fluid and urine of patients with Parkinson’s disease [Text] / G. Forte, B. Bocca, O. Senofonte // J. Neural. Transmission. - 2004. - Vol. 111. - P. 1031-1040.
36) Fujishiro, H. Cardiac sympathetic denervation correlates with clinical and pathologic stages of Parkinson’s disease [Text] / H. Fujishiro, R. Frigerio, M. Burnett // Mov. Disord. - 2008. - Vol. 23. - P. 1085-1092.
37) Fernagut, P. Behavioral and histopathological consequences of paraquat intoxication in mice: effects of alpha-synuclein over-expression [Text] / P.O. Fernagut, C.B. Hutson, S.M. Fleming // Synapse. - 2007. - Vol. 1. - № 12. - P. 991- 1001.
38) Ferrante, R. Systemic administration of rotenone produces selective damage in the striatum and globus pallidus, but not in the substantia nigra [Text] / R.J. Ferrante, J.B. Schulz, N.W. Kowall, M.F. Beal // Brain Res. - 1997. - Vol. 753. -
№ 1. - P. 157-162.

39) Fleming, S. Behavioral and immunohistochemical effects of chronic intravenous and subcutaneous infusions of varying doses of rotenone [Text] / S.M. Fleming, C. Zhu, P.O. Fernagut // Exp. Neurol. - 2004. - Vol. 187. - № 2. - P. 418- 429.
40) Fleming, S. Alterations in heart rate variability in transgenic mice over- expressing human wildtype alpha synuclein [Text] / S.M. Fleming, J.G. Holden,
P.C. Sioshansi // Society of Neuroscience. Chicago: IL. - 2009. - № 531.9. - P. 8.

41) Fleming, S. Cardiovascular autonomic dysfunction in animal models of Parkinson’s disease [Text] / S.M. Fleming // J. Parkinson’s Disease. - 2011. - Vol. 1. - P. 321-327.
42) Fleming, S. Impaired baroreflex function in mice overexpressing alpha- synuclein [Text] / S.M. Fleming, M.C. Jordan, C.K. Mulligan // Front Neurol. - 2013. - Vol. 4. - P. 103.
43) Freyaldenhoven, T. The dopamine-depleting effects of 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine in CD-1 mice are gender-dependent [Text] / T.E. Freyaldenhoven, J.L. Cadet, S.F. Ali // Brain Res. - 1996. - Vol. 735. - № 2. - P. 232-238.
44) Goldstein, D. Sympathetic innervation in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine primate model of Parkinson’s disease [Text] / D.S. Goldstein,
S.T. Li, C. Holmes, K. Bankiewicz // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2003. - Vol. 306. -
№ 3. - P. 855-860.

45) Goldstein, D. Neurocirculatory and nigrostriatal abnormalities in Parkinson disease from LRRK2 mutation [Text] / D.S. Goldstein, R. Imrich, E. Peckham // Neurology. - 2007a. - Vol. 69. - P. 1580-1584.

46) Goldstein, D. Cardiac sympathetic denervation preceding motor signs in Parkinson disease [Text] / D.S. Goldstein, Y. Sharabi, B.I. Karp // Clin. Auton. Res. - 2007b. - Vol. 17. - P. 118-121.
47) Goldstein, D. Intra-neuronal vesicular uptake of catecholamines is decreased in patients with Lewy body diseases [Text] / D.S. Goldstein, C. Holmes, I.L. Kopin
// J. Clin. Investig. - 2011. - Vol. 121. - P. 3320-3330.

48) Gasser, P. Distribution of organic cation transporter 3, a corticosteronesensitive monoamine transporter, in the rat brain [Text] / P.J. Gasser,
M. Orchinik, I. Raju, C.A. Lowry // J. Comp. Neurol. - 2009. - Vol. 512. - № 4. P. 529-55.
49) Grosicka-Maciąg, E. Modulation of antioxidant defense system by the dithiocarbamate fungicides Maneb and Zineb in Chinese hamster V79 cells and the role of N-acetyl-L-cysteine [Text] / E. Grosicka-Maciąg, M. Szumiło, H. Czeczot
// Food Chem. Toxicol. - 2013. - Vol. 60. - P. 130-134.

50) Gerlach, M. Animal models of Parkinson’s disease: an empirical comparison with the phenomenology of the disease in man [Text] / M. Gerlach, P. Riederer // J. Neural. Transm. - 1996. - Vol. 103. - № 8-9. - P. 987-1041.
51) Goldstein, D. Dysautonomia in Parkinson’s disease: neurocardiological abnormalities [Text] / D.S. Goldstein // Lancet Neurol. - 2003. - Vol. 2. - P. 669- 676.
52) Hirsch, E. Pathogenesis of Parkinson’s disease [Text] / E.C. Hirsch, P. Jenner, S. Przedborski // Mov Disord. - 2013. - Vol. 28. - P. 24-30.
53) Hallett, P. Alpha-synuclein overexpressing transgenic mice show internal organ pathology and autonomic deficits [Text] / P.J. Hallett, J.R. McLean, A. Kartunen // Neurobiol. Dis. - 2012. - Vol. 47. - P. 258-267.

54) Hökfelt, T. Specificity of 6-hydroxydopamine induced degeneration of central monoamine neurones: an electron and uorescence microscopic study with special reference to intracerebral injection on the nigro-striatal dopamine system [Text] / T. Hökfelt, U. Ungerstedt // Brain Res. - 1973. - Vol. 60. - № 2. - P. 269- 297.
55) Halperin, I. Biomarkers for evaluation of clinical efficacy of multipotential neuroprotective drugs for Alzheimer’s and Parkinson’s diseases [Text] / I. Halperin, M. Morelli, A.D. Korczyn // The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics. - 2009. - Vol. 6. - P. 128-140.
56) Jain, S. Multi-organ autonomic dysfunction in Parkinson disease [Text] / S. Jain // Parkinsonism and Related Disorders. - 2011. - Vol. 17. - P. 77-83.
57) Joers, V. Modeling and imaging cardiac sympathetic neurodegeneration in Parkinson’s disease [Text] / V. Joers, M. Emborg // Am. J. Nuc.l Med. Mol. Imaging. -2014. - Vol. 4. - № 2. - P. 125-159.
58) Jain, S. Cardiovascular dysautonomia in Parkinson disease: from pathophysiology to pathogenesis [Text] / S. Jain, D.S. Goldstein // Neurobiol. Dis.
- 2012. - Vol. 46. - P. 572-580.

59) Jonsson, G. Chemical lesioning techniques: Monoamine neurotoxins [Text] /
G. Jonsson // Handbook of Chemical Neuroanatomy Vol 1: Methods in Chemical Neuroanatomy. Еds. A. Björklund, Т. Hökfelt. Amsterdam: Elsevier. - 1983. - P. 463-507.
60) Johannessen, J. Differences in the metabolism of MPTP in the rodent and primate parallel differences in sensitivity to its neurotoxic effects [Text] / J.N. Johannessen, C.C. Chiueh, R.S. Burns, S.P. Markey // Life Sci. - 1985. - Vol. 36. -
№ 3. - P. 219-224.

61) Jackson-Lewis, V. Time course and morphology of dopaminergic neuronal death caused by the neurotoxin 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine [Text] / V. Jackson-Lewis, M. Jakowec, R.E. Burke // Neurodegeneration. - 1995. Vol. 3. - P. 257-269.
62) Kozina, E. Tyroaine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism [Text] / E.A. Kozina, G.R. Khakimova, V.G. Khaindrava // J. Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 340. - P. 198-207.
63) Luthman, J. No apparent difference in the effects of 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on the sympathetic system in NMRI and C57 BL/6 mice [Text] / J. Luthman, E. Sundström // Toxicology Letters. - 1990. - Vol. 53. - P. 83-92.
64) Lapointe, N. Rotenone induces non-specific central nervous system and systemic toxicity [Text] / N. Lapointe, M. St-Hilaire, M.G. Martinoli // FASEB J. - 2004. Vol. 18. - № 6. - P. 717-719.
65) Luthman, J. Selective lesion of central dopamine or noradrenaline neuron systems in the neonatal rat: motor behavior and monoamine alterations at adult stage [Text] / J. Luthman, A. Fredriksson, E. Sundström // Behav. Brain Res. - 1989. - Vol. 33. - № 3. - P. 267-277.
66) Langston, J. Chronic Parkinsonism in humans due to a product of meperidineanalog synthesis [Text] / J.W. Langston, P. Ballard, J.W. Tetrud // Science. - 1983. - Vol. 219. - № 4587. - P. 979-980.
67) Langston, J. Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine (MPTP): implications for treatment and the pathogenesis of Parkinson’s disease [Text] / J.W. Langston, P. Ballard // Can. J. Neurol. Sci. - 1984. - Vol. 11. - № 1. - P. 160-165.

68) Langston, J. The hypothalamus in Parkinson disease [Text] / J.W. Langston, L.S. Forno // Ann. Neurol. - 1978. - Vol. 3. - № 2. - P. 129-133.
69) Langston, J. MPTP-induced parkinsonism in humans: A review of the syndrome and observations relating to the phenomenon of tardive toxicity [Text] /
J.W. Langston, I. Irwin, E.B. Langston // MPTP: A Neurotoxin Producing a Parkinsonian Syndrome. Ed. S.P. Markey. Orlando (Fla.): Acad. Press, 1986. - P. 9-21.
70) Langston, J. Evidence of active nerve cell degeneration in the substantia nigra of humans years after 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine exposure [Text] / J.W. Langston, L.S. Forno, J. Tetrud // Ann. Neurol. - 1999. - Vol. 46. - P. 598-605.
71) Linder, J. Acute ultrastructural and behavioral effects of 1-methyl-4-phenyl- 1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in mice [Text] / J.C. Linder, H. Klemfuss, P.M. Groves // Neurosci. Lett. - 1987. - Vol. 82. - № 2. - P. 221-226.
72) Mizuno, Y. Effects of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine and 1- methyl-4-phe-nylpyridinium ion on activities of the enzymes in the electron transport system in mouse brain [Text] / Y. Mizuno, N. Sone, T. Saitoh // J. Neurochem. - 1987. - Vol. 48. - P. 1787-1793.
73) Mikkelsen, M. MPTP-induced parkinsonism in mini-pigs: A behavioral, biochemical, and histological study [Text] / M. Mikkelsen, A. Moller, L.H. Jensen
// Neurotoxicol. Teratol. - 1999. - Vol. 21. - P. 169-175.

74) Manning-Bog, A. The herbicide paraquat causes up-regulation and aggregation of alpha-synuclein in mice: paraquat and alpha-synuclein [Text] / A.B. Manning-Bog, A.L. Mc.Cormack, J. Li // J. Biol. Chem. - 2002. - Vol. 277. - № 3.
- P. 1641-1644.

75) Mak, S. Lysosomal degradation of alpha-synuclein in vivo [Text] / S.K. Mak,
A.L. McCormack, A.B. Manning-Bog // J. Biol. Chem. - 2010. - Vol. 285. - № 18.
- P. 13621-13629.

76) Nigmatullina, R. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of Parkinsonism in MPTP-treated mice: heart contraction adrenergic regulation and catecholamines content in blood [Text] / R.R. Nigmatullina, T.S. Fedoseeva, G.R. Khakimova // J. Electrocardiology. - 2013. - Vol. 43. - P. e2.
77) Nicklas, W. Inhibition of NADH-linked oxidation in brain mitochondria by 1-methyl-4-phenyl-pyridine, a metabolite of the neurotoxin, 1-methyl-4-phenyl- 1,2,5,6-tetrahydropyridine [Text] / W.J. Nicklas, I. Vyas, R.E. Heikkila // Life Sci.
- 1985. - Vol. 36. - P. 2503-2508.

78) Obeid, R. Methylation status and neurodegenerative markers in Parkinson disease [Text] / R. Obeid, A. Schadt, U. Dillmann // Clinical Chemistry. - 2009. - Vol. 55. - P. 1852-1860.
79) Ossowska, K. A slowly developing dysfunction of dopaminergic nigrostriatal neurons induced by long-term paraquat administration in rats: an animal model of preclinical stages of Parkinson’s disease? [Text] / K. Ossowska, J. Wardas, M. Smiałowska // Eur. J. Neurosci. - 2005. - Vol. 22. - № 6. - P. 1294-304.
80) Orimo, S. Sympathetic cardiac denervation in Parkinson’s disease and pure autonomic failure but not in multiple system atrophy [Text] / S. Orimo, T. Oka, H. Miura // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2002. - Vol. 73. - P. 776-777.
81) Orimo, S. Axonal alpha-synuclein aggregates herald centripetal degeneration of cardiac sympathetic nerve in Parkinson’s disease [Text] / S. Orimo, T. Uchihara, A. Nakamura // Brain. - 2008. - Vol. 131. - P. 642-650.
82) Orimo, S. Unmyelinated axons are more vulnerable to degeneration than myelinated axons of the cardiac nerve in Parkinson’s disease [Text] / S. Orimo, T.

Uchihara, T. Kanazawa // Neuropathol., Appl. Neurobiol. - 2011. - Vol. 37. - P. 791-802.
83) Perez-Lloret, S. Factors related to orthostatic hypotension in Parkinson’s disease [Text] / S. Perez-Lloret, M.V. Rey, N. Fabre // Parkinsonism and Related Disorders. - 2012. - Vol. 18. - P. 501-505.
84) Prigione, A. Alpha-synuclein nitration and autophagy response are induced in peripheral blood cells from patients with Parkinson disease [Text] / A. Prigione, F. Piazza, L. Brighina // Neuroscience Letters. - 2010. - Vol. 477. - P. 57-10.
85) Raffel, D. Dependence of cardiac 11C-meta-hydroxyephedrine retention on norepinephrine transporter density [Text] / D.M. Raffel, W. Chen, P.S. Sherman // J. Nucl. Med. - 2006a. - Vol. 47. - P. 1490-1496.
86) Richardson, J. Paraquat neurotoxicity is distinct from that of MPTP and rotenone [Text] / J.R. Richardson, Y. Quan, T.B. Sherer // Toxicol Sci. - 2005. Vol. 88. - № 1. - P. 193-201.
87) Rowland, N. Effects of dopamine-depleting brain lesions on experimental hyperphagia in rats [Text] / N. Rowland, E.M. Stricker // Physiol. Behav. - 1982. Vol. 28. - № 2. - P. 271-277.
88) Ricaurte, G. Fate of nigrostriatal neurons in young mature mice given 1- methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine: a neurochemical and morphological reassessment [Text] / G.A. Ricaurte, J.W. Langston, L.E. Delanney // Brain Res. - 1986. - Vol. 18. - № 376. № 1. - P. 117-124.
89) Sundström, E. Determination of monoamines by use of liquid chromatography with electrochemical detection in the study of selective monoamine neurotoxins [Text] / E. Sundström, J. Luthman, G. Jonsson, M. Goldstein // Life Sci. - 1987a. - Vol. 41. - № 7. - P. 857-860.

90) Sundström, E. Olson L, Jonsson G. Studies on the effect of 1-methyl-4- phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) on central catecholamine neurons in C57BL/6 mice. Comparison with three other strains of mice [Text] / E. Sundström,
I. Strömberg, T. Tsutsumi // Brain Res. - 1987b. - Vol. 405. - № 1. - P. 26-38.

91) Schneider, J. Astrocytic responses to the dopaminergic neurotoxin 1-methyl- 4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in cat and mouse brain [Text] / J.S. Schneider, F.J. Denaro // J. Neuropathol. Exp. Neurol. - 1988. - Vol. 47. - № 4. - P. 452-458.
92) Sauer, H. Progressive degeneration of nigrostriatal dopamine neurons following intrastriatal terminal lesions with 6-hydroxydopamine: a combined retrograde tracing and immunocytochemical study in the rat [Text] / H. Sauer, W.H. Oertel // Neurosci. - 1994. - Vol. 59. - № 2. - P. 401-415.
93) Sakai, K. Effect of bilateral 6-OHDA lesions of the substantia nigra on locomotor activity in the rat [Text] / K. Sakai, D.M. Gash // Brain Res. - 1994. - Vol. 633. - № 1-2. - P. 144-150.
94) Smeyne, R. The MPTP model of Parkinson’s disease [Text] / R.J. Smeyne, V. Jackson-Lewis // Brain Res. Mol. Brain Res. - 2005. - Vol. 134. - № 1. - P. 57-66.
95) Tatton, N. In situ detection of apoptotic nuclei in the substantia nigra compacta of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine-treated mice using terminal deoxynucleotidyl transferase labelling and acridine orange staining [Text]
/ N.A. Tatton, S.J. Kish // Neurosci. - 1997. - Vol. 77. - № 4. - P. 1037-48.

96) Tieu, K. A guide to neurotoxic animal models of Parkinson’s disease [Text] /
K. Tieu // Cold Spring Harb. Perspect. Med. - 2011.

97) Thiruchelvam, M. Potentiated and preferential effects of combined paraquat and maneb on nigrostriatal dopamine systems: environmental risk factors for

Parkinson’s disease? [Text] / M. Thiruchelvam, B.J. Brockel, E.K. Richfield // Brain Res. - 2000a. - Vol. 873. - № 2. - P. 225-234.
98) Thiruchelvam, M. The nigrostriatal dopaminergic system as a preferential target of repeated exposures to combined paraquat and maneb: implications for Parkinson’s disease [Text] / M. Thiruchelvam, E.K. Richfield, R.B. Baggs // J. Neurosci. - 2000b. - Vol. 20. - № 24. - P. 9207-9214.
99) Tillerson, J. Detection of behavioral impairments correlated to neuro-chemical deficits in mice treated with moderate doses of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine [Text] / J.L. Tillerson, W.M. Caudle, M.E. Reverуn // Exp. Neurol. - 2002. - Vol. 178. - №1. - P. 80-90.
100) Ungerstedt, U. Stereotaxic mapping of the monoamine pathways in the rat brain [Text] / U. Ungerstedt // Acta. Physiol. Scand. Suppl. - 1971. - Vol. 367. - P. 1-48.
101) Ugrumov, M. Non-dopaminergic neurons partly expressing dopaminergic phenotype: Distribution in the brain, development and functional significance [Text] / M.V. Ugrumov // J. Chem. Neuroanatomy. – 2009. – Vol. 38. – P. 241- 256.
102) Ugrumov, M. Modeling of presymptomatic and symptomatic stage of parkinsonism in mouse [Text] / M. V. Ugrumov, V. G. Khaindrava, E.A. Kozina // Neuroscience. – 2011. – Vol. 181. – P. 175-188.
103) Ugrumov, M. Dopamine synthesis by non-dopaminergic neurons expressing individual complementary enzymes of the dopamine synthetic pathway in the arcuate nucleus of fetal rats [Text] / M.V. Ugrumov, V.I. Melnikova, A.V. Lavrentyeva // Neuroscience. – 2004. - Vol. 124. - P. 629-635.
104) Ungerstedt, U. 6-Hydroxy-dopamine induced degeneration of central monoamine neurons [Text] / U. Ungerstedt // Eur. J. Pharmacol. - 1968. - Vol. 5.
- № 1. - P. 107-110.

105) Ungerstedt, U. Stereotaxic mapping of the monoamine pathways in the rat brain [Text] / U. Ungerstedt // Acta. Physiol. Scand. Suppl. - 1971. - Vol. 367. - P. 1-48.
106) Ungerstedt, U. Quantitative recording of rotational behavior in rats after 6- hydroxydopamine lesions of the nigrostriatal dopamine system [Text] / U. Ungerstedt, G.W. Arbuthnott // Brain Res. - 1970. - Vol. 24. - № 3. - P. 485-493.
107) Ugrumov, M. Brain neurons partly expressing monoamunergic phenotype: Distribution, development, and functional signifi cance in norm and pathology [Text] / M.V. Ugrumov // Handbook of Neurochemistry and Molecular Neurobiology. Ed. A. Lajta. Heidelberg: Springer. - 2008. - P. 21-53.
108) Wang, D. Dispensable role of Drosophila ortholog of LRRK2 kinase activity in survival of dopaminergic neurons [Text] / D. Wang, B. Tang, G. Zhao // Mol. Neurodegener. - 2008. - Vol. 3. - P. 3.
109) Wong, M. An animal model of generalized nonconvulsive status epilepticus: immediate characteristics and long-term effects [Text] / M. Wong, D.F. Wozniak,
K.A. Yamada // Exp. Neurol. - 2003. - Vol. 183. - P. 87-99.

110) Wallace, R. Effect of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6 tetrahydropyridine (MPTP) on monoamine neurotransmitters in mouse brain & heart [Text] / R.A. Wallace, R. Boldry, T. Schmittgen // Life Sci. - 1984. - Vol. 35. - P. 285-291.
111) Wong, K. Pattern of cardiac sympathetic denervation in idiopathic Parkinson disease studied with 11C hydroxyephedrine PET [Text] / K.K. Wong, D.M. Raffel,
R.A. Koeppe // Radiology. - 2012. - Vol. 265. - P. 240-247.

112) Zigmond, M. Recovery of feeding and drinking by rats after intraventricular 6-hydroxydopamine or lateral hypothalamic lesions [Text] / M.J. Zigmond, E.M. Stricker // Science. - 1973. - Vol. 16. - №182. № 4113. - P. 717-720.