БИОФАРМАЦИЯ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКАЯ ОСНОВА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ

Актуальность исследования. В настоящее время начинается конкуренция между традиционными синтетическими ЛС и биофармацевтическими препаратами. Становится привычным новый термин «биофармация».
Действующее вещество биотехнологических препаратов имеет биологическое происхождение и является производным от живых клеток, обладает сложной гетерогенной молекулярной структурой. Исходным субстратом служат клетки животного происхождения или микроорганизмы.
Действующее начало биотехнологических/биологических препаратов обычно представлено биополимерами. Чаще всего это протеин, который имеет сложную пространственную структуру - первичную, вторичную, третичную и даже четвертичную. В одну молекулу может входить до 1 300 аминокислот, а также дополнительные молекулы, например, сахара. Эти сложные биополимеры имеют молекулярную массу, в сотни и даже тысячи раз большую, чем вещества, получаемые методом химического синтеза. В их создании большое значение придается как самой формуле - молекуле, так и биотехнологическому процессу ее производства. Ведь речь идет о синтезе сложных белковых структур, имеющих определенные пространственные характеристики, большую молекулярную массу, сложное строение.
Причем в настоящее время практически не существует таких аналитических методик, которые позволяли бы оценить все биологические и клинические свойства белков в биотехнологических препаратах и на 100% подтвердить их идентичность веществам, которые использованы в оригинальных препаратах. Выделить из живых организмов полностью идентичный аналог затруднительно. Можно произвести только похожий препарат - биосимиляр, который представляет собой воспроизведенное биотехнологическое ЛС, схожее с произведенным впервые (оригинальным) ЛС и представленное на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального ЛС (similar biological medicinal product). Или, в другой терминологии - биоаналог, биоаналогичный препарат, биоподобный препарат, follow-on protein products (препарат, подобный белковым лекарственным средствам). Подобные биологические лекарственные препараты (ЛП) не являются дженериками, поэтому могут быть незначительные различия между биоподобными препаратами разных производителей и/или в сравнении с оригинальным препаратом, и эти различия могут быть не видны до тех пор, пока не будет накоплен длительный опыт их применения. Как уже отмечалось, биоподобные препараты не могут быть на 100% идентичны оригинальным биотехнологическим ЛС. Полностью оценить различия эффективности и безопасности между оригинальными биотехнологическими препаратами и биосимилярами можно только в ходе клинических испытаний.
Активное вещество биосимиляра сходно с активным веществом биологического эталонного препарата. Подразумевается, что биоподобные ЛС эквиваленты по своим основным терапевтическим и фармакологическим характеристикам оригинальным препаратам [32].
Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020г. предусматривает повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств с международными требованиями [27]. Роль биотехнологии возрастает год от года.
Степень разработанности. Существовавшее вплоть до половины ХХ столетия товароведческое течение фармации пренебрегало врачебную ценность фармацевтических действий. Следует выделить, собственно ещё задолго до развития биофармации многочисленные российские ученые, такие как: Гороховцев (1877); Манассеин (1878); Заседский (1880); Бенезе (1895); Шацкий (1900); и прочие, показывали на то, что влияние биологически интенсивной субстанции медикамента опосредовано различными физическими, химическими и физиологическими условиями — это те мысли, какие составляют в нынешнее времена важнейший гранит биофармацевтической науки.
Разъяснение парадоксу терапевтической неэквивалентности предоставило новейшее научное течение, абстрактная база технологии фармацевтических средств - биофармация. Её происхождение причисляют к истоку 1960-х годов, полагая основателями американских научных работников G. Levy [22,46,47] и J. Wagner [37].
В 1969г. ученый Джон Вагнер внес предложение рассматривать значение площади под фармакокинетической кривой равно как коэффициент биоэквивалентности фармацевтических препаратов, однако его инициатива была проигнорирована, так как вопрос ещё был не виден и не планировался, что аналогичные изучения нужны. Но изучения дигоксина, проведенные в дальнейшем профессором Д. Вагнером, выявили несоответствия препаратов всевозможных изготовителей [24]. В следствии стало понятно, что биоэквивалентность - значимый коэффициент производительности и защищенности фармацевтических препаратов.
В постсоветском пространстве основателями научного течения - биофармации - стали профессора А.И. Тенцова [42, 29, 30], Д.П. Сало, И.С. Ажгихин, П.Л. Сенов, Я.И. Хаджай. Непосредственно в трудах данных научных работников в первый раз в Российской Федерации был показан высококлассной населению список определенных фармацевтических условий, характеризующих терапевтическую соответствие фармацевтических препаратов.
Целью дипломной работы, является изучение биофармации как теоретической основы фармацевтической технологии.
Для достижения назначенной цели необходимо реализовать последующий круг задач:
1. Охарактеризовать предпосылки возникновения биофармации.
2. Обобщить значение фундаментальных исследований основоположников биофармации.
3. Рассмотреть би¬офар¬ма¬цев¬ти¬чес¬кую концепцию, ис¬пы¬танную вре-менем.
4. Проанализировать ле¬карс¬твен¬ную фор¬му и технологию лекарственной формы.
5. Изучить тех¬но¬логию и обо¬рудо¬вание.
6. Анализировать факторы, влияющие на биодоступность лекарств.
7. Аргументировать влияние взаимодействия лекарственных средств на биодоступность.
8. Обосновать комбинированные лекарственные препараты и принципы их применение.
9. Исследовать биоэквивалентность лекарственных средств.
10. Дать определение биологической доступности лекарственных веществ методами in vivo.
Гипотеза дипломного исследования. Рассматривается хроника формирования и инновационные свершения биофармации. Итоги исследования воздействия фармацевтических условий на терапевтическую результативность фармацевтических веществ доказали появление новейших течений фармацевтической технологические процессы: изготовление добавочных элементов с установленными биофармацевтическими чертами, формирование концепций доставки медикаментов, создание новейших технологий, биофармацевтические испытания. Представлена основная значимость биофармации в разработке и изготовлении лечебных форм.

ВВЕДЕНИЕ 4
ГЛАВА 1 ИЗУЧЕНИЕ БИОФАРМАЦИИ КАК ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ОСНОВЫ ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВ В ФАРМАЦИИ 8
1.1 ПРЕДПОСЫЛКИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ БИОФАРМАЦИИ 1
1.2 ЗНАЧЕНИЕ ФУНДАМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ ОСНОВОПОЛОЖНИКОВ БИОФАРМАЦИИ 10
1.3 ОСНОВНЫЕ ЗАДАЧИ И НАПРАВЛЕНИЯ БИОФАРМАЦИИ 12
ВЫВОД ПО ГЛАВЕ 1 14
ГЛАВА 2 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ 16
2.1 БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ, ИСПЫТАННАЯ ВРЕМЕНЕМ 16
2.2 ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА. ТЕХНОЛОГИЯ ЛЕКАРСТВЕННОЙ ФОРМЫ 19
2.3 ТЕХНОЛОГИИ И ОБОРУДОВАНИЕ 23
ВЫВОД ПО ГЛАВЕ 2 27
ГЛАВА 3 БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ 28
3.1 ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА БИОДОСТУПНОСТЬ ЛЕКАРСТВ 28
3.2 ВЛИЯНИЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА БИОДОСТУПНОСТЬ 32
3.3 КОМБИНИРОВАННЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ И ПРИНЦИПЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЕ 34
3.4 БИОЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ 38
3.5 ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ДОСТУПНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ МЕТОДАМИ IN VIVO 40
ВЫВОД ПО ГЛАВЕ 3 43
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 44
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 48
ПРИЛОЖЕНИЕ 53

Оригинальная работа

1. Федеральный закон №61-ФЗ от 12.04.2010 «Об обращении лекарственных средств».
2. Федеральный закон от 22.12.2014 №429-ФЗ «О внесении изменений в Федеральный закон «Об обращении лекарственных средств».
3. Приказ Министерства промышленности и торговли РФ от 14.06.2013 №916 «Об утверждении правил организации производства и контроля качества лекарственных средств».
4. Правила проведения исследований биоаналоговых лекарственных средств (биоаналогов). Группа экспертов ведущих российских фармацевтических компаний. Фармакокинетика и фармакодинамика, 2014, 1: 21-36.
5. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утв. приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 23.10.2009 №956).
6. Авдеева Ж.И., Волкова Н.А., Алпатова Н.А., Солдатов А.А., Борисевич И.В., Медуницын Н.В., Меркулов В.А. Сопоставимость биотехнологических продуктов (субстанции и готового препарата), полученных до и после внесений изменений в процесс производства. Ведомости научного центра экспертизы средств медицинского применения, 2013, 2: 48-51.
7. Арушанян Э. Б. Новые тенденции в хронофармакологии // Экспериментальная и клиническая фармакология. 1999. № 1. С. 3–5.
8. Багирова В. Л., Киселева Г. С, Тенцова А. И. Методические указания по разработке теста «Растворение» на индивидуальные препараты // Фарматека. 1997. № 1. С. 39–40.
9. Базисная и клиническая фармакология: под ред. Бертрама Г. Кат-цунга. М.; СПб.: Бином-Невский Диалект, 1998. 670 с.
10. Балтпкайс Я. Я., Фатеев В. А. Взаимодействие лекарственных веществ. М.: Медицина, 1992. 304 с. Безуглая Е. П. Исследование высвобождения некоторых лекарственных веществ из различных основ для мазей и суппозиториев // Фармаком. 1999. № 1. С. 26.
11. Воробьева В. М. Биофамацевтическая оценка лекарствен- ных препаратов: учеб.метод. пособие для студентов фарм. факультетов / В. М. Воробьева, В. Ф. Турецкова. Барнаул: АГМУ, 2009. 183 с.
12. Васильев А.Н. Качественные доклинические исследования — необходимый этап разработки и внедрения в клиническую практику новых лекарственных препаратов. М.: Антибиотики и химиотерапия, 2012. 9 с.
13. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Енгалычева Г.Н., Гавришина Е.В., Тутер Е.А., Бекерман А.Г. Общие принципы и рекомендации по планированию и проведению доклинических и клинических исследований, подтверждению качества биологически аналогичных лекарственных препаратов. Ремедиум, 2013, 6: 22-27.
14. Комплексная программа развития биотехнологий в Российской Федерации до 2020 года (24 апреля 2012 г.).
15. Киселева Г. С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств // Провизор. 1998. № 4. С. 43–45.
16. Киселева Г. С. Биофармацевтическая оценка качества лекарств // Фармац. вестн. 1998. № 8. С. 21.
17. Киселева, Г. С. Приборы и методы по оценке фармацевтической доступности лекарственных форм / Г. С. Киселева, А. И. Тенцова. Фармация, 1992. № 4. С. 58–62.
18. Киселева Г. С. Биоэквивалентность и качество лекарственных средств / Современные проблемы фармацевтической науки и практики. Научные труды ВНИИФ. Т. XXXVIII. Москва, 1999. С. 117–121.
19. Миронов А.Н., Меркулов В.А., Лутцева А.И., Ваганова О.А., Бендрышев А.А., Ефремова Т.А., Кириченко Е.В., Швец С.В., Иванайнен Е.В. Подходы к оценке биоаналогичности (биоподобия) биотехнологических лекарственных препаратов: вопросы качества. Ведомости научного центра средств медицинского применения, 2015, 1: 4-10.
20. Методические рекомендации по проведению качественных клинических исследований биоэквивалентности лекарственных препаратов. М.: Минздрав РФ, 2001. 26 с.
21. Демина Н.Б., С.А. Скатков. Нанотехнологические аспекты современной лекарственной формы // Фармация. 2012. № 4. C. 37-51.
22. Демина Н.Б., С.А. Скатков. Перспективные стратегии развития технологии наноносителей // Фармация. 2012. №7. C.53-55
23. Ешманова С.В. Обеспечение качества отечественных лекарственных средств (оптимизация технологии и совершенствование стандартизации таблетированных лекарственных форм). Автореферат диссертации на соискание ученой степени д.ф.н.– М., 2007.C.48 .
24. Емшанова С.В., Н.П. Садчикова, А.П. Зуев. О контроле размера и формы частиц лекарственных веществ // Химико-фармацевтический журнал. 2007. Т. 41. № 1. С. 41-49.
25. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ. / Под ред. Р.У. Хабриева. М.: Медицина, 2005. 832 с.
26. Руководство по экспертизе лекарственных средств. Т. 1. М.: Гриф и Ко, 2013. 376 с.
27. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утв. приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации от 23.10.2009 №956).
28. Тенцова А.И., И.С. Ажгихин. Лекарственная форма и терапевтическая эффективность лекарств. – М.: Медицина. 1974. C. 335.
29. Тенцова А.И. Биологическая доступность и методы ее определения/ А.И. Тенцова, А.С. Киселева//Фармация. - 1989. - т.38, №2. - С.10-14.
30. Тенцова А.И. Тенденции и перспективы развития биофармацевтических исследований/ А.И. Тенцова, Г.С. Киселева// Фармация. - 1993. - Т.42, №6. - С. 43-45.
31. Щербаков В. ВОЗ вмешивается в производство дженериков// Ремедиум, 2000. № 4. С. 62–65.
32. Ягудина Р.И., Проценко М.В. Биотехнологические лекарственные средства и биосимиляры. М.: Шико, 2012. 288 с
33. Ягудина Р.И. Пришла эра биотехнологических лекарств. Новая аптека: эффективное управление, 2012, 2.
34. J.P. Skelly. A History of Biopharmaceutics in the Food and Drug Administration 1968–1993 // AAPS J. 2010. V. 12(1). № 3. P. 44–50.
35. U.S. Department of Health and Human Services. A brief history of the center for drug evaluation and research. 2009: http://www.fda.gov/cder/about/history/Histext.htm. Accessed March 2009.
36. T.G. Vitti, D. Banes, T.E. Byers, et al. Bioavailability of Digoxin // NEJM Editorial. 1971. V. 25. № 11. P. 1433–44.
37. J.G. Wagner, M. Christensen, E. Sakmar, D. Blair, J.D. Yates, P.W. Willis, A.J. Sedman, R.G. Stoll. Equivalence lack in digoxin plasma levels // JAMA. 1973. V. 224. P. 199–204.
38. Drug Bioequivalence. A Report for the Drug Bioequivalence Study Panel to the Office of Technology Assessment, Congress of the United States: July 1974.
39. G. Levy. Effect of particle size on dissolution and gastrointestinal absorption rates of pharmaceuticals // Am J Pharmacy. 1963. V. 135. № 3. P. 78-92.
40. G. Levy. Effect of dosage form on drug absorption. A freguent variable in clinical pharmacology // Arch Int Pharmacodyn Ther. 1964. V. 152. № 1-2. P. 59-68.
41. G. Levy. Effect of certain tablet formulation factors on Dissolution rate of the active ingredient // J Pharm Sci. 1963. V. 52. № 11. P.1039-1046.
42. G. Levy, R.H. Gumtov. Effect of certain tablet formulation factors on Dissolution rate of the active ingredient. Tablet lubricants. // J Pharm Sci. 1963. V. 52. № 12. P. 1139-1144.
43. J.G. Wagner. Fundamental of clinical Pharmacokinetics. Drug Intelligence Publications. Hamilton. Illinois. 1975. P. 461.
44. J.G. Wagner. Rate of dissolution measuring in vitro rates of dissolution from capsules and tablets // Drug Int Clin Pharm. 1970. №4. P. 92-96
45. Bioavailability and Bioequivalence Requirements. Federal Register. July 7, 1977. V. 42. P. 1624–53.
46. http://clinical-pharmacy.ru/digest/new-lekarstva/1584-tabletka-s-ikrochipom-ot-novartis-uzhe-sertificirovana-v-evrope.html (дата обращения 29.05.2018).
47. http://www.ajvita.ru/2012/08/02/proteus/ (да¬та об¬ра¬щения 29.05.2018).
48. Режим доступа: http//www.thepharmaletter.com