Временной ход развития дисфункции диафрагмальной мышцы мышей с генетической моделью бокового амиотрофического склероза

Оглавление

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ 4
ВВЕДЕНИЕ 5
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 7
1.1 Боковой амиотрофический склероз 7
1.2. Формы бокового амиотрофического склероза 7
1.3 Этапы развития бокового амиотрофического склероза 9
1.3.1 Продромальный период 9
1.3.2 Первые (локальные) симптомы 10
1.3.3 Развернутая стадия (стадия генерализации) 10
1.3.4 Финальная стадия 11
1.3.5 Этап продленной жизни 12
1.4 Патофизиологические механизмы бокового амиотрофического склероза
.............................................................................................................................. 12
1.5 Причины возникновения бокового амиотрофического склероза: современные гипотезы 13
1.6 Клиническая картина бокового амиотрофического склероза 15
1.6.1 Синдромы верхнего и нижнего мотонейронов. 15
1.6.2 Бульбарные и псевдобульбарные симптомы 16
1.6.3 Дыхательные нарушения 17
1.6.4 Слабость дыхательных мышц 19
1.6.5 Механизмы компенсаторной дыхательной пластичности при боковом амиотрофическом склерозе 23
1.7 Нервно-мышечное соединение в качестве уязвимой мишени бокового амиотрофического склероза 24
1.8 Фермент SOD1, как фактор развития болезни 27
1.9 Трансгенные животные, как удобные и адекватные модели бокового амиотрофического склероза 28
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 29
2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ 29
2.1 Объекты исследования 29
2.2 Растворы 29
2.3 Модель бокового амиотрофического склероза 29
2.4 Миография 30
2.5 Электрофизиология 31
2.5.1 Методы регистрации синаптических сигналов 31
2.5.1.1 Изготовление электродов 32
2.5.1.2 Изготовление микроэлектродов из стеклянной трубочки 33
2.5.2 Стимуляция двигательного нерва 34
2.5.3 Анализ синаптических сигналов 34
3 РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ 35
3.1.1 Сократительные параметры мышцы в группе мышей дикого типа 35
3.1.2 Сократительные параметры мышцы у mSOD1 на досимптомной, симптомной и терминальной стадиях болезни 39
3.2 Результаты электрофизиологических исследований 53
3.3 Обсуждение результатов 63
ВЫВОДЫ 66
ЗАКЛЮЧЕНИЕ 67
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ 69

ВВЕДЕНИЕ

Боковой амиотрофический склероз (БАС) – неизлечимое фатальное нейродегенеративное заболевание, характеризующееся прогрессирующей гибелью верхних (моторная кора головного мозга) и нижних (передние рога спинного мозга и ядра черепно-мозговых нервов) мотонейронов, развитием атрофий, фасцикуляций и параличей скелетных мышц (Brodie et al., 1999, Siklos et al., 1999). Дыхательная недостаточность вследствие пареза и паралича дыхательных мышц является главной причиной смерти при БАС, при этом основное значение в ее развитии имеет патология нижнего мотонейрона (Hanley et al., 1999). Хотя дыхательная недостаточность, как правило, и является причиной смерти при БАС, мало известно о влиянии этого заболевания на «дыхательные» мотонейроны, о последствиях гибели мотонейронов, или о способности системы управления дыханием сопротивляться болезни, с помощью компенсаторных механизмов.
...

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Боковой амиотрофический склероз

Боковой амиотрофический склероз – это неизлечимое, прогрессирующее, нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией и гибелью верхних мотонейронов в коре головного мозга и нижних мотонейронов в стволе головного и спинного мозга, и смертью обычно в течение от 3 до 5 лет после появления симптомов (Завалишин, 2007). Заболеваемость во всем мире варьирует в районе от 0,8 до 7,3 случаев на 100 000 населения, как правило, при уровне заболеваемости в среднем от 0,2 до 2,5 на 100 000 населения (Worms, 2001). На сегодняшний день этиология и патогенез данного заболевания остается до конца не изученным.
Наиболее часто БАС начинается в возрасте от 55 до 75 лет (Testa et al., 2004). Болезнь чаще поражает мужчин, чем женщин. У лиц мужского пола болезнь имеет более ранний возраст начала, а также тенденцию к поражению отделов спинного мозга, тогда как у женщин чаще проявляется бульбарная форма болезни (McComb et al., 2010).
...

1.2. Формы бокового амиотрофического склероза

Примерно 90% случаев являются спорадическими, с неизвестной генетической составляющей. Семейные формы БАС, включающие ~ 10% случаев, могут быть обусловлены как аутосомно-доминантные или рецессивные мутации в различных белках. Несмотря на то, что
спорадические и наследственные формы заболевания проявляют схожие клинические особенности, прямой путь к причинам дисфункции и гибели нейронов до сих пор не установлен (Naumenko et al., 2011). Имеются предположения, что семейные формы БАС и спорадические формы не являются единой нозологической единицей. Несмотря на общность основных проявлений, многие клинико-патологические и молекулярно- генетические особенности семейной формы позволяют некоторым авторам выделять семейный БАС в отдельное заболевание (Mitsumoto et al., 1998). Семейные формы БАС, в среднем, начинаются раньше, чем спорадические, это время начала варьирует в районе 45-50 лет.
...

1.3.1 Продромальный период

Продромальные симптомы регистрируются в процессе ретроспективного анализа большого количества больных. При этом необходимо выделять важные признаки, каждый из которых будет иметь свое развитие в ходе формирования патологических процессов. Эти признаки могут быть предшественниками первых клинических симптомов и проявляться раньше на несколько месяцев или на год (Завалишин, 2007). Необходимо учитывать, что они развиваются в следствие длительное время существующего патологического процесса и показывают истощение компенсаторных возможностей нервной системы.
К таким признакам можно отнести холодовой парез кистей, судороги и подергивания мышц, свидетельствующие о субклиническом этапе патологии двигательных клеток переднего рога спинного мозга. Изменение функционального состояния надъядерных и надсегментарных двигательных структур отражают жалобы пациентов на усиленную порой даже мучительную зевоту, преходящую дизартрию.
...

1.3.4 Финальная стадия

В этот период происходит дальнейшее развитие генерализации патологического процесса. Но и в этот период некоторые больные сохраняют самостоятельную двигательную активность: самостоятельно передвигались, в частности, сами себя обслуживали во время туалета и еды, некоторые могли писать. У большинства пациентов интеллектуальные способности не нарушаются.
Но, к сожалению, именно на этой стадии у больных появляются сначала преходящие, а потом и постоянные нарушения дыхательной функции, что и является основной причиной гибели. При этом дыхательная
недостаточность (ДН) наступает при поражении дыхательных и вспомогательных дыхательных мышц.
Развитие дыхательной недостаточности зависит от того, в каком отделе начался патологический процесс (Попова, 1998). При бульбарной форме болезни или поражении двигательных клеток диафрагмального нерва ДН начинается с 5-8 месяца от начала развития параличей мышц.
...

1.4 Патофизиологические механизмы бокового амиотрофического склероза

Патофизиологические механизмы, лежащие в основе развития БАС, кажутся многофакторными, с появлением новых фактических данных комплексного взаимодействия между генетическими и молекулярными патологическими путями (Kiernan et al., 2011). До сих пор не определены
внешние факторы, которые достоверно могут выступать в качестве этиологических причин БАС. Наиболее часто говорят о возможных положительных ассоциациях БАС с электрической и механической травмами, различными химикатами и токсинами, тяжелым физическим трудом (Chio, 2000). В ряде исследований по методу случай-контроль отмечена связь болезни с переломами и травмами (Govoni et al., 2003), включая травмы шеи и головы (Kondo et al., 1981). В других исследованиях отмечена связь высокого риска БАС с электрической травмой с потерей сознания (Sirdofsky et al., 1991).
...

1.5 Причины возникновения бокового амиотрофического склероза: современные гипотезы

Несмотря на первоначальное наблюдение Шарко о сопутствующих патологических изменениях верхних и нижних мотонейронов при БАС, вопрос о том, где начинается БАС не был установлен. Разрешение этого вопроса может улучшить понимание патофизиологии БАС и имеет диагностическое и терапевтическое значение (Kiernan et al., 2011).
Нисходящая гипотеза предполагает, что БАС в основном расстройство кортикальных мотонейронов, которые моносинаптически связаны с передне - роговыми клетками спинного мозга, служат связующим звеном
антероградной дегенерации передне-роговых клеток с помощью глутаматной эксайтотоксичности.
Поддержка нисходящей гипотезы включает в себя:
◦ Результаты исследований транскраниальной магнитной стимуляции документируют, что корковая гипервозбудимость является ранней особенностью пациентов со спорадическим БАС и предшествует клиническим проявлениям семейного БАС.
...

1.6.1 Синдромы верхнего и нижнего мотонейронов.

Основной клинический синдром БАС это спастико-атрофический парез, который обусловлен поражением верхнего мотонейрона и нисходящих двигательных (пирамидных) путей, также нижних мотонейронов спинного мозга и ствола мозга. Симптомы поражения нижнего мотонейрона: общая и локальная мышечная слабость, селективные амиотрофии, мышечные спазмы и фасцикуляции, снижение сухожильных рефлексов и мышечного тонуса. Признаки поражения верхнего мотонейрона: спастичность, высокие надкостничные и сухожильные рефлексы, стопные патологические рефлексы разгибательного и сгибательного типа, мышечная слабость и псевдобульбарные симптомы. В зависимости от стадии развития патологического процесса синдромы верхнего и нижнего мотонейронов проявляются в различных сочетаниях и различной степени выраженности, что формирует своеобразие клинической картины бокового амиотрофического склероза.
...

1.6.2 Бульбарные и псевдобульбарные симптомы

К бульбарным симптомам относятся нарушения глотания, жевания и артикуляции. Эти симптомы обусловлены поражением мотонейронов
двигательных ядер IХ (языкоглоточных), Х (блуждающих) и ХII (подъязычных) черепных нервов, которые находятся в каудальном отделе продолговатого мозга; а также V (тройничных) и VII (лицевых) нервов, локализованных, соответственно, в мосту мозга и на границе моста мозга и продолговатого мозга. Паралич, который развивается при поражении этих ядер, называется вялым (бульбарным), а вовлечение в процесс соответствующих кортико-нуклеарных образований, ведет к формированию спастического (псевдобульбарного) паралича (Завалишин, 2007).
...

1.6.3 Дыхательные нарушения

Дыхательные нарушения являются главной причиной летальных исходов при БАС. Этот комплекс симптомов развивается вследствие параличей и парезов дыхательных и глоссофаринголарингеальных мышц, вследствие комбинированной дегенерации центральных дыхательных центров и мотонейронов, включая диафрагмальный нерв (Попова, 1998). Формирование ДН при БАС зависит от степени вовлечения в процесс и последующей гибели верхнего и нижнего мотонейронов. Причина возникновения и прогрессирования смерти мотонейронов не известна (Cifra et al., 2011; Hashimoto et al., 2008; Kobayashi et al., 2011; Motoi et al., 1998; Su et al., 1996; Tsuchiya et al., 2002)
Верхние мотонейроны - потеря кортикальных мотонейронов приводит к ухудшению контроля произвольного дыхания у больных БАС, в частности, моторных зон коры, связанных с диафрагмой (Shimizu et al., 2010).
...

1.6.4 Слабость дыхательных мышц

Внешние межреберные и другие вспомогательные дыхательные мышцы, такие как грудино-ключично-сосцевидные, лестничных мышцы,
трапециевидные, широчайшая мышца спины, и грудные мышцы, помогают в ситуациях тяжелой дыхательной необходимости (например, тяжелые упражнения) или в ситуациях, ведущих к нарушению функции диафрагмы (например, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких, и квадриплегия) (Benditt, 2006).
У пациентов с БАС, слабость и фасцикуляция дыхательных вспомогательных мышц является показателем прогрессирования болезни. Действительно, увеличение спонтанной активности (фасцикуляции) в ЭМГ вспомогательных дыхательных мышц, в том числе грудино-ключично- сосцевидной и трапециевидной, считается ранним индикатором БАС (Li et al., 2002; Xu et al., 2011). Слабость дыхательных мышц усугубляет недостаточность кашля, уменьшая способность кашлять (Smith et al., 1987; Park et al., 2010).
...

1.6.5 Механизмы компенсаторной дыхательной пластичности при боковом амиотрофическом склерозе

Хотя и не известно сколько респираторных мотонейронов необходимо для сохранения дыхательной способности в БАС, но ясно, что появляется механизм или набор механизмов сохранения дыхательной способности, несмотря на гибель большинства клеток респираторных мотонейронов. Возможные механизмы, сохраняющие способность дыхания, несмотря на прогрессирующую гибель респираторных мотонейронов, включают: 1) пластичность ствола мозга, увеличивающая сниженный центральный дыхательный ритм от медуллярных премоторных нейронов и перекрывающая влияние уменьшенного числа респираторных мотонейронов;
2) пластичность неповрежденных респираторных мотонейронов, усиливающая неизмененный (или увеличенный) центральный дыхательный ритм; 3) пластичность в нервно-мышечном соединении, позволяющая неповрежденным респираторным мотонейронам активировать большее количество мышечных волокон (т.е.
...

1.7 Нервно-мышечное соединение в качестве уязвимой мишени бокового амиотрофического склероза

Временной анализ дегенерации аксона и нервно-мышечного соединения в случаях спорадических форм БАС и мышей с мутантным SOD1
показывает, что патология мотонейрона начинается дистально от синаптической области заметно раньше, чем клинические симптомы и продолжается в направлении сомы в ретроградной восходящей манере (Rocha et al., 2005; Sutedja et al., 2009). Нарушенный аксональный транспорт, Са2+ дисбаланс и дисфункция митохондрий приводит к дегенерации аксонов, и в конечном итоге приводит к смерти нейрона (Fischer-Hayes et al., 2013).
Дисфункция нервно-мышечной передачи может возникать из пресинаптического сайта или из дезорганизованных постсинаптических плотностей. Следует отметить, что терминали двигательного нерва покрыты терминальными Шванновскими клетками, которые могут внести вклад в прогрессирование БАС.
...

1.8 Фермент SOD1, как фактор развития болезни

Фермент SOD1 является гомодимером, который состоит из 153 аминокислотных остатков. Он отвечает за детоксикацию супероксидных радикалов О2.- и за превращение их в перекись водорода (Н2О2) и молекулы кислорода (О2). Атом меди нужен для осуществления непосредственной энзимной активности SOD1, в то время как цинк, скорее всего, стабилизирует белковую структуру (Kunst, 2004). Более 100 различных мутаций в человеческом SOD1 белке были связаны с БАС. В основном, они приводили к нестабильности мутантной белковой молекулы (Andersen et al., 2003). Одну мутацию SOD1 вызывает замещение глицина на аланин в белке в положении
93 (G93A). Эти мутации, по-видимому, придают токсическое усиление функции белка, а не потерю дисмутазной активности. Мутации SOD1 индуцируют конформационную нестабильность и неправильный фолдинг SOD1 пептида, в результате чего формируются внутриклеточные агрегаты (Bruijn et al.
...

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ


1. Завалишин, И.А. Боковой амиотрофический склероз: руководство для врачей
/И.А. Завалишин // М.- ООО «ИИА «Евразия+»».- 2007.- C. 66-250.
2. Попова, Л.М. Амиотрофический боковой склероз в условиях продленной жизни /Л.М. Попова // М.- Медицина.- 1998.- 144.
3. Хондкариан, О.А. Боковой амиотрофический склероз / О.А. Хондкариан, Т.Л. Бунина, И.А. Завалишин // М.- Медицина.- 1978.- C. 264.
4. Хондкариан, О.А. К вопросу о классификации бокового амиотрофического склероза (клинико-электромиографическое исследование) / О.А. Хондкариан, И.А. Завалишин, В.П. Новикова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова.- 1983.- 6.- C. 877-880
5. Amano, T. Production of nerve growth factor in rat skeletal muscle /T. Amano // Neurosci Lett. - 1991. - V. 132. - P. 5-7
6. Andersen, P.M. Sixteen novel mutations in the Cu/Zn superoxide dismutase gene in amyotrophic lateral sclerosis: a decade of discoveries, defects and disputes /P.M. Andersen // Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord. - 2003. - V. 4. - P. 62-73
7. Belli, S. Proportionate mortality of Italian soccer players: is amyotrophic lateral sclerosis an occupational disease? / S. Belli, N. Vanacore // Eur. J. Epidemiol.- 2005.- V. 20.- 237-242
8. Benditt, J.O. The neuromuscular respiratory system: physiology, pathophysiology, and a respiratory care approach to patients /J.O. Benditt // Respir Care. - 2006. - V. 51. - P. 829-837; discussion 837-829
9. Brodie, M.S. Ethanol directly excites dopaminergic ventral tegmental area reward neurons /M.S. Brodie, C. Pesold and S.B. Appel // Alcohol Clin Exp Res. - 1999. - V. 23. - P. 1848-1852

10. Brooks, B.R. Natural history of amyotrophic lateral sclerosis. Quantification of symptoms, signs, strength, and function /B.R. Brooks // Adv Neurol. - 1995. - V. 68. - P. 163-184
11. Brooks, B.R. The role of axonal transport in neurodegenerative disease spread: a meta-analysis of experimental and clinical poliomyelitis compares with amyotrophic lateral sclerosis /B.R. Brooks // Can J Neurol Sci. - 1991. - V. 18. - P. 435-438
12. Brown, M. Motor nerver sprouting /M. Brown, R. Holland, W. Hopkins // Ann.
Rev. Neurosci. - 1981. - V. 4. – P. 17-42.
13. Brown, R.H. SOD1 aggregates in ALS: cause, correlate or consequence? /R.H. Brown, Jr. // Nat Med. - 1998. - V. 4. - P. 1362-1364
14. Bruijn, L.I. Aggregation and motor neuron toxicity of an ALS-linked SOD1 mutant independent from wild-type SOD1 /L.I. Bruijn // Science. - 1998. - V. 281.
- P. 1851-1854
15. Bruijn, L.I. Elevated free nitrotyrosine levels, but not protein-bound nitrotyrosine or hydroxyl radicals, throughout amyotrophic lateral sclerosis (ALS)-like disease implicate tyrosine nitration as an aberrant in vivo property of one familial ALS- linked superoxide dismutase 1 mutant /L.I. Bruijn // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1997. - V. 94. - P. 7606-7611
16. Buffelli, M. Paralysis of rat skeletal muscle equally affects contractile properties as does permanent denervation /M. Buffelli, E. Pasino and A. Cangiano // J Muscle Res Cell Motil. - 1997. - V. 18. - P. 683-695
17. Chio, A. Risk factors in the early diagnosis of ALS: European epidemiological studies / A. Chio // Amyotrop Lateral Scler. and Other Motor Neuron Disord.- 2000.- V. 1.- suppl. 1.- P. 13-18
18. Cifra, A. Respiratory motoneurons and pathological conditions: lessons from hypoglossal motoneurons challenged by excitotoxic or oxidative stress /A. Cifra, F. Nani and A. Nistri // Respir Physiol Neurobiol. - 2011. - V. 179. - P. 89-96

19. Coffman, C. Estimating the occurrence of amyotrophic lateral sclerosis among Gulf War (1990-1991) veterans using capture-recapture methods / C. Coffman, R. Horner, S. Grambow et al. // Neuroepidemiology.- 2005.- V. 24.- P. 141-150
20. Crouch, P.J. Mechanisms of Aβ-mediated neurodegeneration in Alzheimer’s disease /P.J. Crouch, S.M. Harding, A.R. White et al. // Int. J. Biochem. Cell Biol.
- 2008. - V. 40. – P. 181-198.
21. Czerwinski, S.M. Modulation of IGF mRNA abundance during muscle denervation atrophy /S.M. Czerwinski, J. Novakofski and P.J. Bechtel // Med Sci Sports Exerc. - 1993. - V. 25. - P. 1005-1008
22. Dadon-Nachum, M. The "dying-back" phenomenon of motor neurons in ALS /M. Dadon-Nachum, E. Melamed and D. Offen // J Mol Neurosci. - 2011. - V. 43. - P. 470-477
23. Dupuis, L. Evidence for defective energy homeostasis in amyotrophic lateral sclerosis: benefit of a high-energy diet in a transgenic mouse model /L. Dupuis // Proc Natl Acad Sci U S A. - 2004. - V. 101. - P. 11159-11164
24. Dupuis, L. Neuromuscular junction destruction during amyotrophic lateral sclerosis: insights from transgenic models /L. Dupuis and J.P. Loeffler // Curr Opin Pharmacol. - 2009. - V. 9. - P. 341-346
25. Dupuis, L. Nogo provides a molecular marker for diagnosis of amyotrophic lateral sclerosis /L. Dupuis // Neurobiol Dis. - 2002. - V. 10. - P. 358-365
26. Elliott, J.L. Cytokine upregulation in a murine model of familial amyotrophic lateral sclerosis /J.L. Elliott // Brain Res Mol Brain Res. - 2001. - V. 95. - P. 172- 178
27. Fischer, L.R. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man /L.R. Fischer // Exp Neurol. - 2004. - V. 185. - P. 232-240
28. Fowler, K.J. Combined hepatocellular and cholangiocarcinoma (biphenotypic) tumors: imaging features and diagnostic accuracy of contrast-enhanced CT and MRI /K.J. Fowler // AJR Am J Roentgenol. - 2013. - V. 201. - P. 332-339

29. Frey, D. Early and selective loss of neuromuscular synapse subtypes with low sprouting competence in motoneuron diseases /D. Frey // J Neurosci. - 2000. - V. 20. - P. 2534-2542
30. Gordon, T. Adaptive and maladaptive motor axonal sprouting in aging and motoneuron disease /T. Gordon, J. Hegedus and S.L. Tam // Neurol Res. - 2004. - V. 26. - P. 174-185
31. Govoni, V. Incidence of amyotrophic lateral sclerosis in the local health district of Ferrara, Italy, 1964-1998 / V. Govoni, E. Granieri, J. Capone et al. // Neuroepidemiology.- 2003.- V. 22.- P. 229-234
32. Guillot, S. Local GDNF expression mediated by lentiviral vector protects facial nerve motoneurons but not spinal motoneurons in SOD1(G93A) transgenic mice
/S. Guillot // Neurobiol Dis. - 2004. - V. 16. - P. 139-149
33. Haley, R. Excess incidence of ALS in young Gulf War veterans / R. Haley // Neurology.- 2003.- V. 61.- P. 750-756
34. Hanley, K. Fetal epidermal differentiation and barrier development In vivo is accelerated by nuclear hormone receptor activators /K. Hanley // J Invest Dermatol. - 1999. - V. 113. - P. 788-795
35. Hashimoto, T. Forme fruste or incipient form of widespread-type amyotrophic lateral sclerosis, or motor neuron disease with pallido-nigro-luysian atrophy? An autopsy case report /T. Hashimoto // Neuropathology. - 2008. - V. 28. - P. 309-316 36.Jokic, N. Nogo expression in muscle correlates with amyotrophic lateral sclerosis
severity /N. Jokic // Ann Neurol. - 2005. - V. 57. - P. 553-556
37. Jokic, N. The neurite outgrowth inhibitor Nogo-A promotes denervation in an amyotrophic lateral sclerosis model /N. Jokic // EMBO Rep. - 2006. - V. 7. - P. 1162-1167
38. Kiernan, M.C. Amyotrophic lateral sclerosis /M.C. Kiernan // Lancet. - 2011. - V.
377. - P. 942-955
39. Kobayashi, Z. FALS with Gly72Ser mutation in SOD1 gene: report of a family including the first autopsy case /Z. Kobayashi // J Neurol Sci. - 2011. - V. 300. - P. 9-13

40. Koliatsos, V.E. Evidence that brain-derived neurotrophic factor is a trophic factor for motor neurons in vivo /V.E. Koliatsos // Neuron. - 1993. - V. 10. - P. 359-367 41.Kondo, K. Case-control studies of motor neuron disease: Association with
mechanical injuries / K. Kondo, T. Tsubaki // Arch. Neurol.- 1981.- V. 38.- P. 220- 226
42. Kraft, A.D. Activation of the Nrf2-ARE pathway in muscle and spinal cord during ALS-like pathology in mice expressing mutant SOD1 /A.D. Kraft // Exp Neurol. - 2007. - V. 207. - P. 107-117
43. Krakora, D. Neuromuscular junction protection for the potential treatment of amyotrophic lateral sclerosis /D. Krakora, C. Macrander and M. Suzuki // Neurol Res Int. - 2012. - V. 2012. - P. 379657
44. Kunst, C.B. Complex genetics of amyotrophic lateral sclerosis /C.B. Kunst // Am J Hum Genet. - 2004. - V. 75. - P. 933-947
45. Lechtzin, N. Respiratory effects of amyotrophic lateral sclerosis: problems and solutions /N. Lechtzin // Respir Care. - 2006. - V. 51. - P. 871-881; discussion 881- 874
46. Li, J. Electromyography of sternocleidomastoid muscle in ALS: a prospective study /J. Li // Muscle Nerve. - 2002. - V. 25. - P. 725-728
47. Lie, D.C. GDNF expression is increased in denervated human skeletal muscle
/D.C. Lie and J. Weis // Neurosci Lett. - 1998. - V. 250. - P. 87-90
48. Llado, J. Degeneration of respiratory motor neurons in the SOD1 G93A transgenic rat model of ALS /J. Llado // Neurobiol Dis. - 2006. - V. 21. - P. 110-118
49. Lyall, R.A. Respiratory muscle strength and ventilatory failure in amyotrophic lateral sclerosis /R.A. Lyall // Brain. - 2001. - V. 124. - P. 2000-2013
50. Marti-Fabregas, J. Respiratory function deterioration is not time-linked with upper- limb onset in amyotrophic lateral sclerosis /J. Marti-Fabregas // Acta Neurol Scand. - 1995. - V. 92. - P. 261-264
51. Mattson, M.P. Energy intake and amyotrophic lateral sclerosis /M.P. Mattson, R.G. Cutler and S. Camandola // Neuromolecular Med. - 2007. - V. 9. - P. 17-20

52. Miscio, G. The cortico-diaphragmatic pathway involvement in amyotrophic lateral sclerosis: neurophysiological, respiratory and clinical considerations /G. Miscio // J Neurol Sci. - 2006. - V. 251. - P. 10-16
53. Mitsumoto, H. Amyotrophic lateral sclerosis / H. Mitsumoto, D. Chad, E. Pioro // Davis Philadelphia Company.- 1998.- V. 480
54. Motoi, Y. A 49-year-old man with progressive bulbar palsy and respiratory failure
/Y. Motoi // No To Shinkei. - 1998. - V. 50. - P. 93-100
55. Mukhamedyarov, M.A. Analysis of the efficiency of gene-cell therapy in transgenic mice with amyotrophic lateral sclerosis phenotype /M.A. Mukhamedyarov // Bull Exp Biol Med. - 2013. - V. 154. - P. 558-561
56. Naumenko, N. Gender-Specific Mechanism of Synaptic Impairment and Its Prevention by GCSF in a Mouse Model of ALS /N. Naumenko // Front Cell Neurosci. - 2011. - V. 5. - P. 26
57. Nichols, N.L. Intermittent hypoxia and stem cell implants preserve breathing capacity in a rodent model of amyotrophic lateral sclerosis /N.L. Nichols // Am J Respir Crit Care Med. - 2013. - V. 187. - P. 535-542
58. Nichols, N.L. Ventilatory control in ALS /N.L. Nichols // Respir Physiol Neurobiol. - 2013. - V. 189. - P. 429-437
59. Norris, F. Onset, natural history and outcome in idiopathic, adult motor neuron disease / F. Norris, R. Shepherd, E. Denys et al. // J. Neurol. Sci.- 1993.- V. 118.- P. 48-55
60. Pellegrino, C. An Electron Microscope Study of Denervation Atrophy in Red and White Skeletal Muscle Fibers /C. Pellegrino and C. Franzini // J Cell Biol. - 1963. - V. 17. - P. 327-349
61. Pinto, S. Changes of the phrenic nerve motor response in amyotrophic lateral sclerosis: longitudinal study /S. Pinto // Clin Neurophysiol. - 2009. - V. 120. - P. 2082-2085
62. Pollari, E. The role of oxidative stress in degeneration of the neuromuscular junction in amyotrophic lateral sclerosis /E. Pollari // Front Cell Neurosci. - 2014. - V. 8. - P. 131

63. Pradat, P.F. Muscle Nogo-A expression is a prognostic marker in lower motor neuron syndromes /P.F. Pradat // Ann Neurol. - 2007. - V. 62. - P. 15-20
64. Pun, S. Selective vulnerability and pruning of phasic motoneuron axons in motoneuron disease alleviated by CNTF /S. Pun // Nat Neurosci. - 2006. - V. 9. - P. 408-419
65. Rocha, J.A. Diagnostic investigation and multidisciplinary management in motor neuron disease /J.A. Rocha // J Neurol. - 2005. - V. 252. - P. 1435-1447
66. Rocha, M.C. Early changes of neuromuscular transmission in the SOD1(G93A) mice model of ALS start long before motor symptoms onset /M.C. Rocha // PLoS One. - 2013. - V. 8. - P. e73846
67. Rosen, D. R. Mutation in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis / D. R. Rosen, T. Siddique, D. Patterson, et al. // Nature.- 1993.- V. 362.- P. 59-62
68. Sakuma, K. The recent understanding of the neurotrophin's role in skeletal muscle adaptation /K. Sakuma and A. Yamaguchi // J Biomed Biotechnol. - 2011. - V. 2011. - P. 201-696
69. Schaefer, A.M. A compensatory subpopulation of motor neurons in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis /A.M. Schaefer, J.R. Sanes and J.W. Lichtman // J Comp Neurol. - 2005. - V. 490. - P. 209-219
70. Schmalbruch, H. Dynamics of nuclei of muscle fibers and connective tissue cells in normal and denervated rat muscles /H. Schmalbruch and D.M. Lewis // Muscle Nerve. - 2000. - V. 23. - P. 617-626
71. Shimizu, T. Electrophysiological assessment of corticorespiratory pathway function in amyotrophic lateral sclerosis /T. Shimizu // Amyotroph Lateral Scler. - 2010. - V. 11. - P. 57-62
72. Sieck, G.C. Physiological effects of diaphragm muscle denervation and disuse
/G.C. Sieck // Clin Chest Med. - 1994. - V. 15. - P. 641-659
73. Siklos, L. Calcium-containing endosomes at oculomotor terminals in animal models of ALS /L. Siklos // Neuroreport. - 1999. - V. 10. - P. 2539-2545

74. Sirdofsky, M. Progressive motor neuron disease associated with electrical injury /
M. Sirdofsky, R. Hawley, H. Manz // Muscle Nerve.- 1991.- V. 14.- P. 977-980 75.Smith, P.E. Practical problems in the respiratory care of patients with muscular
dystrophy /P.E. Smith // N Engl J Med. - 1987. - V. 316. - P. 1197-1205 76.Smittkamp, S.E. Measures of bulbar and spinal motor function, muscle
innervation, and mitochondrial function in ALS rats /S.E. Smittkamp // Behav Brain Res. - 2010. - V. 211. - P. 48-57
77. Sobue, G. Degenerating compartment and functioning compartment of motor neurons in ALS: possible process of motor neuron loss /G. Sobue // Neurology. - 1983. - V. 33. - P. 654-657
78. Stonnington, H.H. Normal and denervated muscle. A morphometric study of fine structure /H.H. Stonnington and A.G. Engel // Neurology. - 1973. - V. 23. - P. 714- 724
79. Stya, M. Mobility of extrajunctional acetylcholine receptors on denervated adult muscle fibers /M. Stya and D. Axelrod // J Neurosci. - 1984. - V. 4. - P. 70-74
80. Su, M. An autopsy case of amyotrophic lateral sclerosis with concomitant Alzheimer's and incidental Lewy body diseases /M. Su // No To Shinkei. - 1996. - V. 48. - P. 931-936
81. Sunderland, S. Denervation changes in mammalian striated muscle /S. Sunderland and L.J. Ray // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 1950. - V. 13. - P. 159-177
82. Sutedja, N.A. Exposure to chemicals and metals and risk of amyotrophic lateral sclerosis: a systematic review /N.A. Sutedja // Amyotroph Lateral Scler. - 2009. - V. 10. - P. 302-309
83. Suzuki, M. Direct muscle delivery of GDNF with human mesenchymal stem cells improves motor neuron survival and function in a rat model of familial ALS /M. Suzuki // Mol Ther. - 2008. - V. 16. - P. 2002-2010
84. Tankersley, C.G. Respiratory impairment in a mouse model of amyotrophic lateral sclerosis /C.G. Tankersley, C. Haenggeli and J.D. Rothstein // J Appl Physiol (1985). - 2007. - V. 102. - P. 926-932

85. Testa, D. Survival of 793 patients with amyotrophic lateral sclerosis diagnosed over a 28-year period / D. Testa, R. Lovati, M. Ferrarini et al. // Amyotrop Lateral Scler. and Other Motor Neuron Disord.- 2004.- V. 5.- P. 208-212
86. Tsuchiya, K. Sporadic amyotrophic lateral sclerosis with circumscribed temporal atrophy: a report of an autopsy case without dementia and with ubiquitinated intraneuronal inclusions /K. Tsuchiya // Neuropathology. - 2002. - V. 22. - P. 308- 316
87. Valdez, G. Shared resistance to aging and ALS in neuromuscular junctions of specific muscles /G. Valdez // PLoS One. - 2012. - V. 7. - P. e34640
88. Williamson, T.L. Absence of neurofilaments reduces the selective vulnerability of motor neurons and slows disease caused by a familial amyotrophic lateral sclerosis-linked superoxide dismutase 1 mutant /T.L. Williamson // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1998. - V. 95. - P. 9631-9636
89. Wong, M. Skeletal muscle-restricted expression of human SOD1 causes motor neuron degeneration in transgenic mice /M. Wong and L.J. Martin // Hum Mol Genet. - 2010. - V. 19. - P. 2284-2302
90. Wong, P.C. An adverse property of a familial ALS-linked SOD1 mutation causes motor neuron disease characterized by vacuolar degeneration of mitochondria /P.C. Wong // Neuron. - 1995. - V. 14. - P. 1105-1116
91. Worms, P. The epidemiology of motor neuron diseases: a review of recent studies / P. Worms // J. Neurol. Sci.- 2001.- V. 191.- P. 3-9
92. Xu, Y.S. Upper trapezius electromyography aids in the early diagnosis of bulbar involvement in amyotrophic lateral sclerosis /Y.S. Xu // Amyotroph Lateral Scler.
- 2011. - V. 12. - P. 345-348
93. Young, R. Spasticity: a review / R. Young // Neurology.- 1994.- V. 44(suppl. 9).- P. 12-20