Биологический метод контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы

Введение

На современном этапе развития человеческой цивилизации инфекционные заболевания являются проблемой, касающейся не только здоровья и жизни граждан. Они непосредственно влияют на социально - экономическую ситуацию в стране, их последствия становятся все более значимыми для благополучия государства и всего человечества в целом.
Туберкулез сегодня является одной из самых актуальных медико-социальных проблем не только в нашей стране, но и во всем мире.
Переход тысячелетий охарактеризовался распространением эпидемии туберкулеза в нашей стране и во многих других, что заставило ВОЗ объявить в апреле 1993 туберкулез глобальной опасностью.
Туберкулез - это особо опасная инфекционная болезнь, вызываемая микробактериями туберкулеза, что протекает с периодическими обострениями, рецидивами и ремиссиями, поражает преимущественно беднейшие слои населения и лица, утратившие социальные связи, и требует длительного комплексного лечения и реабилитации больных.
В течение последнего десятилетия во всем мире резко ухудшилась эпидемиологическая ситуация по туберкулезу. Все чаще наблюдаются остропрогресирующие, труднопротекающие, а порой и неизлечимые формы туберкулеза.
Изучение актуальных вопросов туберкулеза органов дыхания проводят во многих институтах многочисленные ученые, которые соглашаются с выводом: актуальность проблемы детерминирована аспектами этиопатогенеза, иммунитета и аллергии, патоморфоза современного туберкулеза. В современной научной литературе по избранной теме изложены критерии активности туберкулезного процесса, особенности диагностики, течение и лечение основных форм туберкулеза.
Эффективность и качество анализа лекарственных средств непосредственно связаны с использованием современных физико-химических и биологических методов исследования которые обеспечивают высокую чувствительность и специфичность анализа.
Основным методом лечения ТБ является химиотерапия, направленная на уничтожение микобактерий туберкулеза (МБТ). Химиопрепараты, применяемые на разных этапах лечения, имеют характерные для каждого из них механизмы действия. Большинство противотуберкулезных препаратов (ПТП) производит разнообразное действие на микробную клетку, чем обуславливаются их бактериостатический и бактерицидный эффекты. Комбинированная химиотерапия ПТП позволяет предотвратить или существенно задержать появление лекарственно-устойчивых штаммов МБТ. Однако нельзя исключать состояние иммунитета организма, что играет существенную роль в манифестации туберкулеза.
В последнее время эффективность антибактериальной и симптоматической терапии туберкулеза значительно уменьшилась. Выросла частота диссеминированных процессов, стали чаще встречаться случаи (72,3%) прогрессирующего течения с острым началом и массивным бактериовыделением, резко увеличилось (до 50%) число больных с первичной устойчивостью к МБТ. Устойчивость к двум препаратам - изониазиду и рифампицину - отмечена в 12% случаев, к трем - более чем в 67,8% случаев.
Кроме резистентности микобактерий туберкулеза к ПТП, малая эффективность химиотерапии связана с применением нерациональных лекарственных форм антибактериальных средств, которые не могут создать их высокую терапевтическую концентрацию на длительное время в организме больного.
Важным фактором, влияющим на эффективность терапии при туберкулезе, является наличие у больных тех или иных дефектов иммунной системы. Для рационального применения ПТП необходимо учитывать их воздействие на неспецифическую резистентность и иммунитет. В связи с этим большое значение приобретает оценка иммуномодклирующего эффекта препаратов, применяемых для химиотерапии туберкулеза при назначении их больным с различными иммунодефицитными состояниями. Однако в литературе практически нет данных о взаимовлиянии ПТП и показателей иммунитета.
Целью исследования является исследование эффективности биологических методов анализа однокомпонентных и многокомпонентных противотуберкулёзных лекарственных средств.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
- осуществить выбор оптимальных условий определения качества исследуемых лекарственных веществ;
- определить методы контроля качества препаратов, применяемых при лечении туберкулеза в соответствии с требованиями нормативной документации
- провести исследование эффективности использования биологического метода контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы.
Объект исследования. Активность противотуберкулезных препаратов.
Предмет исследования. Противотуберкулезные препараты первого ряда: рифампицин, изониазид.
Методы исследования. При выполнении работы были использованы результаты исследования активности противотуберкулезных препаратов, а также методы математической статистики.

Оглавление
Введение 2
Глава 1 Теоретические аспекты применения биологического метода контроля качества противотуберкулезных препаратов 5
1.1 Особенности использования биологических методов контроля качества лекарственных веществ 5
1.2 Значение биологических методов при определении антимикробной активности антибиотиков 13
1.3 Эпидемиология, диагностика, лечение туберкулеза. 17
1.4 Методы контроля качества препаратов, применяемых при лечении туберкулеза в соответствии с требованиями нормативной документации 27
Выводы по главе 35
Глава 2. Исследование эффективности использования биологического метода контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы 36
2.1. Контроль качества препаратов (изониазида и рифампицина) как объектов фармакопейного анализа 36
2.1.1 Тонкослойная хроматография 38
2.1.2 Уф-спектрофотометрический анализ препаратов рифампицина 41
2.1.3. Тест «растворение» 44
2.2 Методика биологического контроля качества противотуберкулезных препаратов I группы 50
2.3 Результаты использования рекомендуемой методики 53
Заключение 54
Список литературы 55

Заключение

Проблемы антимикробной терапии больных туберкулезом и микобактериозом в последние годы привлекает особое внимание клиницистов. В первую очередь это связано со значительным ростом численности резистентных и мультирезистентных штаммов микобактерий, а также с распространением эпидемии ВИЧ-инфекции в нашей стране. Результаты современных исследований наглядно демонстрируют постоянное уменьшение количества чувствительных и монорезистентных штаммов микобактерий и, наоборот, рост доли штаммов микобактерий, которые нечувствительны к трем или более антимикобактериальных препаратам.
Одной из основных ведущих причин неэффективности терапии туберкулеза является увеличение частоты множественнорезистентных М. tuberculosis, т. е. устойчивых минимум к изониазиду и рифампицину.
Следовательно, эффективность терапии туберкулеза будет зависеть не только от определения фармакопейного качества специфических антимикробных средств, но и от определения активности противотуберкулезных препаратов биологическими методами.
Как изониазид, так и рифампицин оказал существенное влияние на рост МБТ. Количество микроколоний при наличии изониазида было меньше чем при наличии рифампицина.
Отмечался пророст «кос» МБТ из макрофагов. За пределами клеточного массива во всех случаях наблюдался обильный рост микроколоний МБТ.

Список литературы

1. Азыкова А.Б. Побочное действие химиопрепаратов при различных схемах лечения, включающих рифампицин, у впервые выявленных больных туберкулезом легких: автореф. дис. …канд. мед. наук. – М., 1985. – 25 с.
2. Аксенова В.А., Соколова Г.Б., Карякин В.А. и др. Многокомпонентные лекарственные формы ТРИКОКС и РИФАТЕР в лечении туберкулеза // Человек и лекарство: Рос. нац. конгресс: тез. докл. – М., 1996. – № 3. – С.210.
3. Аксенова Э.К., Андрианова О.П., Арзамасцев А. П. Руководство к лабораторным занятиям по фармацевтической химии/ Под ред. А.П. Арзамасцева. М., 1995. 318 с.
4. Баринбойм О.Н. Медико-экономические возможности оптимизации лечения туберкулеза у больных с лекарственной устойчивостью: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2009. – 22 с.
5. Батян А.Н., Абрамовская А.К. Предупреждение развития побочных действий специфической химиотерапии у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. –1991. – № 7. – С. 3–8.
6. Бахшиев Н . Г. Введение в молекулярную спектроскопию. - Л., 1987 - 214 с.
7. Беликов В. Г. Фармацевтическая химия: В 2 ч. М., 1993. Ч. 1. 432 с.; Ч. 2. 608 с.
8. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Галкин В.Б. Заболеваемость туберкулезом в России: структура и динамика // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С. 27–67.
9. Белиловский Е.М., Борисов С.Е., Сон И.М.., Нечаева О.Б., Шилова М.В. Распространенность туберкулеза в Российской Федерации // Туберкулез в России, 2010: аналитический обзор статистических показателей, используемых в Российской Федерации. – М., 2011. – С.84–93.
10. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиническую фармакологию. – М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2002. – 128 с.
11. Борисов С.Е., Белиловский Е.М., Морозова Т.И. и др. Опыт мониторинга использования противотуберкулезных препаратов (на примере рифабутина) // Пробл. туб. – 2003. – № 5. – С. 9–12.
12. Борисов С.Е., Иванушкина Т.Н., Литвинова Н.В., Иванова Д.А., Гармаш Ю.Ю., Слоготская А.В., Филлипова А.В., Матвеева М.В. Пути повышения эффективности этиотропного лечения больных туберкулезом: Научные труды, к 70-летию В.И. Литвинова. – М.: МНПЦБТ, 2011. – 248 с.
13. Валиев Р.Ш., Шакирова Д.Х. Использование фармакоэкономического анализа при применении противотуберкулезных препаратов для оптимизации лекарственного обеспечения // Актуальные вопросы эпидемиологии,диагностики, клиники и лечения туберкулеза: сб. науч. тр. – Саратов, 2000. –С. 236–240.
14. Ваниев Э.В. Эффективность химиотерапии впервые выявленных больных деструктивным туберкулезом легких с лекарственной устойчивостью МБТ: автореф. дис. … канд. мед. наук. – М., 2008. – 23 с.
15. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Багдасарян Т.Р., Зимина В.Н., Черноусова Л.Н. Зависимость результатов лечения больных туберкулезом легких от спектра лекарственной устойчивости возбудителя // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 10. – С. 28–32. 203
16. Васильева И.А., Самойлова А.Г., Эргешов А.Э., Багдасарян Т.Р., Черноусова Л.Н. Химиотерапия туберкулеза: проблемы и перспективы // Вестник РАМН. –2012. – № 11. – С. 9–14.
17. Васильева И.А., Эргешов А.Э., Самойлова А.Г., Киселева Ю.Ю., Иванов А.К., Яблонский П.К. Отдаленные результаты применения стандартных режимов химиотерапии у больных туберкулезом органов дыхания // Туберкулез и болезни легких. – 2012. – № 4. – С. 3–8.
18. Винокуров М.К., Яковлева Л.П., Кравченко А.Ф. Значение определения лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза для выбора оптимальных режимов химиотерапии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. –Иркутск, 2011. – № 2 (78). – С. 19–21.
19. Воробей В.А., Филиппова В.А, Рузанов Д.Ю. Фармакогенетика изониазида при различном дозировании и способах введения у пациентов с туберкулезом органов дыхания // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 4. – С. 94–95.
20. Воробьева О.А. Проблема лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза // Туберкулез и болезни легких. – 2011. – № 12. – С. 55–60.
21. Гольдштейн В.Р., Иоффе Р.А., Крюков В.Л. К вопросу о фармакокинетике рифампицина у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. – 1977. – № 4. – С.61 –66.
22. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1987. Вып. 1. 334 с.
23. Государственная фармакопея СССР. 11-е изд. М., 1990. Вып. 2. 397 с.
24. Гребенник Л.И. К вопросу об определении ацетилированного тубазида // Проблемы туберкулеза. 1965. № 7. С. 79.
25. Давыдов В.Ф. Побочное действие и целесообразность назначения лекарственных средств. – Горький, ГМИ, 1990. – 156 с.
26. Евгеньев М.И. и др. Количественное определение изониазида . и гидразина при их совместном присутствии //Хим. фарм. журн. 1991. Т. 25, № 10. С. 80—82.
27. Европейское руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств / Под ред. Т. R. Bream Jr., N. Gilbert Пер. с англ. под ред. А. Г. Чучалина, Л. Страчунского. — Смоленск: Амипресс, 1996. — 320 с.
28. Еленкина Ж.В. Особенности функционирования иммунной системы в условиях геохимически обусловленного дефицита цинка у больных туберкулезом легких: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.36 «Аллергология и иммунология». – М., 2006. – 24 с.
29. Иванова Д.А., Рыжов А.М., Борисов С.Е. Мониторинг и купирование побочных эффектов химиотерапии – терапевтический взгляд на проблемы фтизиатрии // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». – СПб., 2011. – С. 173–175.
30. Иоффе Р.А. Биотрансформация рифампицина у больных туберкулезом легких // Антибиотики. – 1977. – № 7. – С. 177 –180.
31. Кноринг Б.Е. Оценка иммунитета больных туберкулезом с учетом патогенетических особенностей заболевания // Пробл. туб. – 1995. – № 1. –С.18–21.
32. Козьма Д., Липатик П., Иоффе Ж., Ларин К. О гепатотоксическом действии рифампицина и ГИНГ // Пробл. туб. – 1982. – № 7. – С. 68–72.
33. Колпакова В.А. Осложнения антибактериальной терапии у больных туберкулезом легких с сопутствующими заболеваниями: автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.0026. – Новосибирск, 2002. – 29 с. 208
34. Коратаев Г.А. Рифампицин, этамбутол и противотуберкулезные препараты второго ряда (Аспекты клинического применения у ранее леченных больных): автореф. дис. … д-ра мед. наук: 14.00.26. – М., 1979. – 43 с.
35. Корякин В.А., Хальбаева И.В., Галенко Н.Н. Взаимодействие противотуберкулезных препаратов / Сб. науч. тр., Моск. НИИ туберкулеза. –М., 1992. – С. 163–167.
36. Кулешова М.И., Гусева Л.H., Сивицкая О. К. Анализ лекарственных форм, изготовляемых в аптеках. М., 1989. 287 с.
37. Листов C.A., Арзамасцев A.П., Сахатов Э.С. Элементный анализ лекарственных средств. Ашхабад, 1990. 145 с.
38. Литвинов В.И., Апт А.С., Еремеев В.В. и др. Иммунологические исследования, иммунология и иммуногенетика // Фтизиатрия, Национальное руководство / Под ред. М.И. Перельмана. – М., 2007. – с.166–170.
39. Лоуренс Д., Беннит П. Клиническая фармакология: в 2 т.: Пер. с англ. / Под ред. В.И. Метелицы. – М.: Медицина,1993. – 640 с. 210
40. Лядова И.В., Гергерт В.Я. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования // Туберкулез и болезни легких. – 2009. – № 11. – С. 9–18.
41. Мадей Б.И., Малок С., Шиленжинвски К. Отрицательные реакции при лечении рифампицином у больных туберкулезом и неспецифическими заболеваниями легких // Пробл. туб. – 1980. – № 11. – С. 27–29.
42. Мельник В. М. Этиопатогенез, классификация, диагностика и лечение легочного и внелегочного туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 35-41.
43. Мельник В.М. Медико-экономические аспекты выявления туберкулеза методом скрининговой флюорографии / / Лучевая диагностика, лучевая терапия. - 2001. - № 4. - С. 61-63.
44. Мельник В.М. Туберкулез / / Рецептурный справочник врача / Под ред.И. С. Чекмана, И. Ф. Поляковой. - 8-е изд., Перераб. и доп. - М.: Здоровье, 2003. - С. 278-329.
45. Методы анализа лекарств / Н. П. Максютина, Ф. Е. Каган, Л. А. Кириченко и др. Киев, 1984. 222 с.
46. Мишин В.Ю. Медикаментозные осложнения комбинированной химиотерапии туберкулеза легких: монография / В.Ю. Мишин. – М.: МИА, 2007. – 248 с. 211
47. Мишин В.Ю., Чуканов В.И., Григорьев Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии. – М., 2004. – 207 с.
48. Морозова Т.И., Завалев В.И., Абузов А.В. Иноходова И.Н. Побочные реакции на химиопрепараты и возможности их коррекции у больных деструктивным туберкулезом легких // В сб.: Химиотерапия туберкулеза. – М., 2000. – С. 79–80.
49. Петренко В. И. Эпидемиология туберкулеза / / Искусство лечения. - 2003. - № 4. - С. 42-46.
50. Погодина Л.И. Анализ многокомпонентных лекарственных форм. Минск, 1985. 240 с.
51. Туберкулез внелегочной локализации / Ю. И. Фещенко, И.Г. Ильницкий, В. М. Мельник и др.. - М.: Логос, 1998. - 376 с.
52. Фещенко Ю. И. Современные методы диагностики, лечения и профилактики туберкулеза / Ю. И. Фещенко, В.М. Мельник. - М.: Здоровье, 2002. - 904 с.
53. Фещенко Ю. И. Туберкулез легких в период эпидемии: эпидемиологические, клинико-диагностические, лечебно-профилактические и организационные аспекты / Ю. И. Фещенко, В.М. Мельник. - М.: Логос, 1998. - 284 с.
54. Хоменко А. Г. Туберкулез: Рук. для врачей. - М.: Медицина, 1996. - 496 с.
55. Crofton J. Clinical tuberculosis / J. Crotfon, N. Home, F. Miller. - L.: Macmillan press Ltd, 1992. - 210 p
56. The use of high-efficiency particulate air-filter respirators to protect hospital workers from tuberculosis.A cost-effectiveness analysis / KA Adal, AM Anglim, C. L. Palumdo et al./ / N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 331, N 3. - P. 169-173.